АЙЛІЯ Ціна

Склад:

діюча речовина: афліберсепт;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 40 мг афліберсепту;

допоміжні речовини: полісорбат 20; натрію фосфат одноосновний, моногідрат; натрію фосфат двоосновний, гептагідрат; натрію хлорид; сахароза; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, які застосовують при розладах судин ока.

Код АТС: S01L A05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування неоваскулярної (вологої) вікової макулодистрофії (ВМД).

Набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки (ТЦВС).

Протипоказання.

• Окулярна чи периокулярна інфекція.
• Гостре запалення інтраокулярних структур.
• Підвищена чутливість до афліберсепту чи до будь-якої з допоміжних речовин (реакції гіперчутливості можуть проявлятися у вигляді тяжкого запалення інтраокулярних структур).

Спосіб застосування та дози.

Препарат Айлія застосовують тільки у вигляді інтравітреальних ін’єкцій (ін’єкції у скло-подібне тіло).

Ін’єкції виконує кваліфікований лікар, який має досвід виконання інтравітреальних ін’єкцій, згідно з медичними стандартами і відповідними рекомендаціями.

Лікування неоваскулярної (вологої) вікової макулодистрофії (ВМД)

Рекомендована доза препарату Айлія становить 2 мг (0,05 мл або 50 мікролітрів) у вигляді інтравітреальної ін’єкції 1 раз на 4 тижні (щомісяця) впродовж перших 12 тижнів (3 місяці) з подальшим застосуванням 2 мг (0,05 мл) у вигляді інтравітреальної ін’єкції 1 раз на 8 тижнів (2 місяці). Хоча препарат Айлія можна застосовувати в дозі 2 мг 1 раз на 4 тижні (щомісяця), не було виявлено додаткову ефективність при застосуванні щомісяця в порівнянні із застосуванням 1 раз на 8 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки (ТЦВС)

Рекомендована доза препарату Айлія становить 2 мг (0,05 мл або 50 мікролітрів) у вигляді інтравітреальної ін’єкції 1 раз на 4 тижні (щомісяця) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Інструкція з використання.

Перед введенням препарату потрібно провести візуальний огляд розчину для ін’єкцій. Не слід використовувати попередньо заповнений шприц або флакон, якщо в розчині наявні видимі часточки, розчин каламутний або змінений колір розчину.

Після відкриття флакона чи блістерної упаковки Айлія всі процедури проводять в асептичних умовах.

Для виконання інтравітреальних ін’єкцій використовують голку 30 G х ½ дюйма.

Попередньо заповнені шприци:

1. Після приготування до проведення інтравітреальної ін’єкції відкрити упаковку препарату Айлія та зняти стерильну блістерну упаковку. Обережно відкрити блістерну упаковку, щоб не порушити стерильність її вмісту. Тримати шприц у стерильній кюветі до його використання.

2. Із забезпеченням належних асептичних умов вийняти шприц зі стерильної блістерної упаковки.

3. Щоб зняти захисну кришку, потрібно тримати шприц однією рукою, а великим та вказівним пальцями іншої руки необхідно взятися за ковпачок і відламати його. Увага: не згинати й не крутити ковпачок (рис.1).

4.

Для забезпечення належних асептичних умов щільно прикрутити голку для ін’єкцій до наконечника шприца з адаптером Люера.

5. Зняти пластиковий ковпачок з голки (рис.2).

6. Тримаючи шприц у положенні догори голкою, необхідно перевірити його вміст на наявність пухирців повітря. При їх виявленні обережно постукати пальцем по шприцу, доки пухирці не піднімуться нагору (рис.3).

7. Для вилучення всіх пухирців з повітрям та надлишків препарату повільно натиснути на поршень, доки верхівка поршня не досягне чорної позначки на корпусі шприца, яка дорівнює 50 мікролітрам (рис.4).

Рис.4 Рис. 5

8. Попередньо заповнений шприц призначений для одноразового використання. Будь-які невикористані залишки препарату слід утилізувати.

Флакони

Один скляний флакон призначений для одноразового використання.

1. Зняти захисну пластикову кришку (рис. 6) та продезінфікувати спиртовим розчином зовнішню поверхню гумової пробки флакона.

2. Приєднати фільтрувальну голку 18 G 5 мікрон, що

додається в упаковці, до стерильного шприца

об’ємом 1 мл з адаптером Люера (рис.7).

3. Вводити фільтрувальну голку в центр гумової пробки флакона, доки вона не досягне його дна (рис.8).

4.

5. Необхідно переконатися, що шток поршня був достатньо відтягнутий під час вилучення розчину з флакона, щоб повністю спорожнити фільтрувальну голку.

6. Зняти фільтрувальну голку та належним чином утилізувати її.

Увага: голку для фільтрації не можна використовувати для інтравітреальних ін’єкцій.

7. Із забезпеченням належних асептичних умов щільно прикрутити голку для ін’єкцій 30 G x ½ дюйма до наконечника шприца з адаптером Люера (рис.9).

8. Зняти пластиковий ковпачок з голки шприца безпосередньо перед ін’єкцією Айлія.

9. Перевірити шприц на наявність пухирців повітря, тримаючи його голкою догори. Якщо вони є в шприці, необхідно обережно постукати по ньому пальцем доки пухирці не піднімуться (рис.10).

10. Видалити всі пухирці та надлишки розчину препарату, повільно натискаючи на поршень, доки його кінчик не досягне відмітки 0,05 мл на корпусі шприца (рис.11).

Рис.11 Рис.12

Перед процедурою слід провести відповідне знеболення та забезпечити асептичну обробку місця ін’єкції із застосуванням антисептичних речовин широкого спектра дії. Рекомендується також здійснювати передопераційну дезінфекцію рук, використовувати стерильні рукавички, серветки та розширювач повік (або еквівалентний пристрій).

Після проведення інтравітреальної ін’єкції слід спостерігати за рівнем внутрішньоочного тиску. Відповідні моніторингові заходи можуть включати перевірку кровопостачання диска зорового нерва або очну тонометрію. При необхідності можливий стерильний парацентез.

Після проведення інтравітреальної ін’єкції пацієнтів слід попередити, що при виникненні будь-яких симптомів ендофтальміту або відшарування сітківки (біль в очах, почервоніння очей, світлобоязнь, постін’єкційне зниження гостроти зору) вони повинні негайно повідомити про це лікаря.

Вміст кожного шприца або флакона використовують для лікування тільки одного ока. Якщо є необхідність в проведенні лікування і другого ока, необхідно для цього взяти новий флакон або шприц, а перед застосуванням препарату Айлія забезпечити стерильне поле, шприц, рукавички, серветки, розширювач повік, фільтрувальну та ін’єкційну голки.

Після ін’єкції будь-які невикористані залишки препарату слід утилізувати.

Для жодної з досліджених особливих категорій пацієнтів (наприклад за статтю, віком) не було встановлено потреби у зміні дози препарату Айлія.

Побічні реакції.

Такі побічні реакції, як ендофтальміт, відшарування сітківки, підвищення внутрішньоочного тиску, явища тромбоемболії більш детально описані у розділі «Особливі заходи безпеки».

Серйозні побічні реакції, пов’язані з процедурою проведення ін’єкції препарату Айлія, спостерігалися з частотою 0,1% випадків та проявлялись у вигляді ендофтальміту, травматичної катаракти, підвищення внутрішньоочного тиску та відшарування склоподібного тіла.

Найпоширенішими побічними ефектами (спостерігалися принаймні в 5% пацієнтів, які застосовували препарату Айлія) були крововиливи під кон’юнктиву, біль в очах, катаракта, відшарування склоподібного тіла, нестабільність склоподібного тіла та підвищення внутрішньоочного тиску.

Оскільки окремі клінічні дослідження препарату Айлія різнилися за дизайном, частоту побічних реакцій, що спостерігалися в рамках одних клінічних досліджень, не можна прямо порівнювати з показниками, отриманими в рамках інших клінічних досліджень того ж або іншого препарату. Окрім того, ці дані можуть не відповідати таким, що спостерігаються в умовах реальної клінічної практики.

Оцінка безпеки застосування препарату Айлія здійснювалася у 4 дослідженнях фази III за участю 2042 пацієнтів. З них 1441 пацієнт отримував рекомендовану дозу 2 мг.

Неоваскулярна (волога) вікова макулодистрофія (ВМД)

В рамках двох подвійних сліпих активно контрольованих клінічних досліджень (VIEW 1 та VIEW 2) протягом 12 місяців вивчали застосування препарату Айлія у 1824 пацієнтів із діагнозом волога ВМД, у тому числі у 1223 пацієнтів, яким застосовували дозу 2 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 1

Побічні реакції, що найчастіше (≥ 1%) визначалися в дослідженнях при застосуванні препарату Айлія за показанням волога ВМД

Менш розповсюдженими серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося у < 1% пацієнтів, яким застосовували препарат Айлія, були відшарування сітківки, розрив сітківки та ендофтальміт. Про гіперчутливість серед пацієнтів, яким застосовували препарат Айлія, теж повідомляли менш ніж в 1% випадків.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення — це небажані явища, потенційно пов’язані з системним пригніченням VEGF. Виходячи з теоретичних припущень, існує ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень після інтравітреального застосування інгібіторів VEGF.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення, згідно з критеріями, встановленими спільною групою дослідників у галузі дезагрегаційної терапії (Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC)), включають нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт та смерть від судинного захворювання (в тому числі летальні випадки з нез’ясованих причин). Частота розвитку таких ускладнень в дослідженнях фази ІІІ вологої ВМД (VIEW1 та VIEW2) протягом 96 тижневого періоду дослідження становила 3,3% (60 осіб з 1824) в комбінованій групі пацієнтів, що отримувала терапію препаратом Айлія, і 3,2% (19 осіб з 595) у пацієнтів, що лікувались ранібізумабом.

Набряк макули, що розвинувся внаслідок тромбозу центральної вени сітківки (ТЦВС)

В рамках двох подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень (COPERNICUS та GALILEO) протягом 6 місяців вивчали застосування Айлія у 218 пацієнтів із діагнозом ТЦВС, яким застосовували дозу 2 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 2

Побічні реакції, що найчастіше (≥ 1%) визначалися в дослідженнях при застосуванні препарату Айлія за показанням ТЦВС

Менш розповсюдженими побічними реакціями, які спостерігалися у < 1% пацієнтів, яким застосовували препарат Айлія, були катаракта, набряк повік, набряк рогівки, відрив сітківки, гіперчутливість та ендофтальміт.

Імуногенність

Як і всі препарати білкового походження, які застосовують з терапевтичною метою, Айлія може спричинити імуногенні реакції.

Імуногенність препарату Айлія вивчалась на серії сироваток крові. Результати перевірки імуногенності відображають відсоток пацієнтів, результати імунологічних досліджень яких на наявність антитіл до препарату Айлія були позитивними. Виявлення імунної відповіді великою мірою залежить від чутливості та специфічності застосованих методів, від обробки зразків, часу їх забору, супутньої терапії та наявних у пацієнта супутніх захворювань. З огляду на ці причини порівнювати частоту виникнення антитіл до препарату Айлія із частотою виникнення антитіл до інших препаратів є недоцільним.

В дослідженнях при призначенні препарату Айлія за показаннями волога ВМД та ТЦВС частота імунореактивності до препарату перед початком терапії становила в різних групах від 1% до 3%. Після застосування препарату Айлія впродовж 52 тижнів (волога ВМД) та 24 тижнів (ТЦВС) антитіла до препарату Айлія було виявлено приблизно у такої ж кількості пацієнтів. В дослідженнях при призначенні препарату Айлія за показаннями волога ВМД, ТЦВС різниці в показниках ефективності та безпеки у пацієнтів з імунореактивністю та без неї не було виявлено.

Також спостерігалися такі побічні реакції, як травматична катаракта, підкапсульна катаракта, нуклеарна катаракта, гіперемія ока, реакції гіперчутливості, включаючи алергічні реакції.

Препарат містить сахарозу у складі допоміжних речовин, що слід враховувати хворим на цукровий діабет.

Передозування.

Клінічні дослідження показали, що дози до 4 мг при їх застосуванні з місячним інтервалом, так як і у поодиноких випадках дози до 8 мг, зазвичай добре переносяться пацієнтами.

Передозування при застосуванні більшого об’єму ін’єкції може призвести до підвищення внутрішньоочного тиску. Таким чином, у разі передозування необхідно стежити за рівнем внутрішньоочного тиску і в разі потреби розпочати відповідне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування афліберсепту у вагітних жінок відсутні.

Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію при системному застосуванні високих доз препарату.

Незважаючи на те, що системний вплив після внутрішньоочного введення є надзвичайно низьким, не рекомендується застосування препарату Айлія під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода.

Під час лікування препаратом жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції.

Невідомо, чи виділяється афліберсепт із грудним молоком, отже, не можна виключити можливі ризики для немовлят, яких годують груддю. Таким чином, не рекомендується введення Айлія під час годування груддю. Слід прийняти рішення про припинення годування груддю або утримуватися від терапії препаратом Айлія, враховуючи співвідношення користі від грудного вигодовування для дитини та користі від лікування для матері.

Результати досліджень на тваринах при системному застосуванні високих доз препарату показали, що афліберсепт може мати шкідливий вплив на фертильність чоловіків та жінок. Не слід очікувати на вказаний ефект після внутрішньоочного введення, оскільки в цьому випадку системний вплив є надзвичайно низьким.

Діти.

Даних про безпечність та ефективність застосування препарату Айлія дітям немає.

Особливі заходи безпеки.

Ендофтальміт та відшарування сітківки

Інтравітреальні ін’єкції, в тому числі із застосуванням препарату Айлія, асоціюються з розвитком ендофтальміту та відшарування сітківки (див. розділ «Побічні реакції»). Ін’єкцію препарату Айлія слід завжди здійснювати в належних асептичних умовах. Пацієнтів потрібно попередити, що в разі виникнення в них будь-яких симптомів, що припускають наявність ендофтальміту або відшарування сітківки, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, який повинен надати відповідну допомогу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення внутрішньоочного тиску

Підвищення внутрішньоочного тиску може виникнути протягом 60 хвилин після проведення інтравітреальної ін’єкції, в тому числі при застосуванні препарату Айлія (див. розділ «Побічні реакції»). Випадки стійкого підвищення внутрішньоочного тиску спостерігалися після кількаразового інтравітреального введення інгібіторів фактора росту ендотелію судин (VEGF). Слід з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам з неконтрольованою глаукомою. Необхідно ретельно стежити як за внутрішньоочним тиском, так і за кровопостачанням диска зорового нерва та вживати відповідних заходів при виявленні патологічних відхилень (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тромбоемболічні ускладнення

Після інтравітреального введення інгібіторів VEGF, у тому числі Айлія, існує потенційний ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних ускладнень (АТЕ) (нефатальний інсульт, нефатальний інфаркт міокарда та судинна смерть (у тому числі смерть від невідомої причини)). У комбінованій групі пацієнтів їх частота в рамках досліджень VIEW 1 та VIEW 2 при призначенні препарату Айлія за показанням волога ВМД в перший рік склала 1,8% (32 з 1824) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Частота в рамках досліджень COPERNICUS та GALILEO в перші 6 місяців лікування становила 0% (0/218) в групі пацієнтів, яким застосовували препарат Айлія за показанням ТЦВС в дозі 2 мг щомісячно, в порівнянні з 1,4% (2/142) у пацієнтів, яким застосовували плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Пацієнти з печінковою/нирковою недостатністю

Не було проведено спеціальних клінічних досліджень щодо прийому Айлія пацієнтами з печінковою/нирковою недостатністю. Згідно з наявними даними, немає потреби змінювати дозування препарату Айлія таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування особам похилого віку

В рамках клінічних досліджень приблизно 85% (1728/2034) пацієнтів, рандомізованих в групи застосування препарату Айлія, були віком ≥ 65 років і близько 58% (1177/2034) — ≥ 75 років. За даними вказаних досліджень не було виявлено значної різниці в показниках ефективності та безпеки залежно від зростання віку пацієнтів.

Імуногенність

Оскільки препарат є лікувальним протеїном, при застосуванні препарату Айлія можливі прояви імуногенності. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про всі ознаки або симптоми внутрішньоочного запалення, такі як біль, фотофобія або почервоніння, що можуть бути клінічними проявами підвищеної чутливості.

Системні ефекти

Після інтравітреальної ін’єкції інгібіторів VEGF відмічались системні небажані явища, в тому числі позаочні крововиливи та артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Виходячи з теоретичних припущень, існує ризик, що такі явища можуть бути пов’язані з пригніченням VEGF.

Інші впливи

Як і при застосуванні інших інтравітреальних інгібіторів VEGF для лікування ВМД, слід враховувати таке.

• Системне вивчення безпеки та ефективності застосування препарату Айлія одночасно на обох очах не проводилось.

• Фактори ризику, пов’язані з утворенням розриву пігментного епітелію сітківки після застосування інгібіторів VEGF для лікування вологої ВМД, включають велике за площею та/або високе відшарування пігментного епітелію сітківки. У пацієнтів зі згаданими факторами ризику стосовно розриву пігментного епітелію сітківки терапію препаратом Айлія слід починати з обережністю

• У пацієнтів з регматогенним відшаруванням сітківки або розривами сітківки 3 чи 4 ступеня лікування препаратом слід припинити.

• При розриві сітківки необхідно відкласти введення препарату й продовжити лікування тільки після загоєння ушкодження.

• Застосування препарату відкладають, а лікування продовжують не раніше встановленого за графіком наступного строку у випадку:

• зниження гостроти зору з максимальною корекцією на ≥30 літер у порівнянні з останніми показниками перевірки гостроти зору;
• субретинального крововиливу, що розповсюджується на центральну ямку сітківки, або якщо ділянка крововиливу ≥50% загальної зони ураження.

• У випадку внутрішньоочної операції застосування препарату припиняють протягом 28 днів до або після запланованої чи проведеної операції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Після інтравітреальної ін’єкції препарату Айлія та асоційованих з нею офтальмологічних маніпуляцій пацієнти можуть мати тимчасові зорові розлади. Не рекомендовано керувати автотранспортним засобом або працювати з механізмами, доки зорові функції не відновляться.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводилось досліджень із взаємодії з іншими лікарськими засобами, тому розчин препарату Айлія не слід змішувати з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування фотодинамічної терапії з використанням вертепорфіну разом із введенням препарату Айлія не вивчалося, отже немає даних про профіль безпеки супутнього застосування вказаних методів лікування.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Судинний ендотеліальний фактор росту-А (VEGF-A) та плацентарний фактор росту (PIGF) є членами сімейства ангіогенних факторів VEGF, які можуть діяти на ендотеліальні клітини як сильнодіючі мітогенні, хемотактичні фактори та фактори проникності судин. VEGF реалізує свою дію через два тирозинкіназні рецептори VEGFR-1 та VEGFR-2, присутні на поверхні ендотеліальних клітин. PIGF зв’язується лише з VEGFR-1, що також присутній на поверхні лейкоцитів. Активація даних цих рецепторів з боку VEGF-A може призвести до патологічної неоваскуляризації та надмірної проникності судин. Афліберсепт діє як розчинний рецептор-пастка, який зв’язує VEGF-А та плацентарний фактор росту (PlGF) зі значно вищою спорідненістю, ніж при зв’язуванні з природними рецепторами. Таким чином, відбувається конкурентна інгібіція зв’язування з природними рецепторами в організмі людини та блокується активація VEGF-рецепторів.

Волога ВМД

У клінічних дослідженнях активність патологічного процесу однаково знижувалася (при оцінці за анатомічними параметрами) в усіх групах лікування до 52-тижня в порівнянні з початком терапії. Анатомічні дані не впливали на прийняття рішення стосовно лікування (див. «Клінічні дослідження»).

ТЦВС

В дослідженнях COPERNICUS та GALILEO на 24-му тижні у порівнянні з початком терапії визначали зниження середнього показника товщини сітківки. Анатомічні дані не впливали на прийняття рішення стосовно лікування (див. «Клінічні дослідження»).

Клінічні дослідження

Безпека та ефективність препарату Айлія оцінювались у ході двох базових, рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень фази III з активним контролем у пацієнтів із вологою формою вікової макулярної дегенерації (ВМД). Загалом у двох дослідженнях з оцінки ефективності терапії (VIEW 1 і VIEW 2) брали участь 2412 пацієнтів (із них 1817 пацієнтів отримували препарат Айлія). У кожному з цих досліджень рандомізація пацієнтів здійснювалася за співвідношенням 1:1:1:1 до 4 груп за режимами лікування:

Група 1. Введення Айлія 2 мг кожні 8 тижнів (після 3 попередніх ін’єкцій з 4-тижневим інтервалом).

Група 2. Введення Айлія 2 мг кожні 4 тижні.

Група 3. Введення Айлія 0,5 мг кожні 4 тижні.

Група 4. Введення ранібізумабу у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні.

Вік пацієнтів був у діапазоні від 49 до 99 років, середній вік — 76 років.

Первинні дані з ефективності оцінювалися через 52 тижні цих досліджень, загальна запланована тривалість яких становить 96 тижнів.

В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частина пацієнтів у популяції пацієнтів «за протоколом», у яких відзначалося збереження рівня зору (втрата гостроти зору менше 15 літер на 52-ий тиждень порівняно з вихідним рівнем). Ці дослідження мали на меті довести, що ефективність досліджуваного препарату не поступається ефективності терапії ранібізумабом у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні.

Було продемонстровано, що ефективність в групах 1 (введення препарату Айлія 2 мг кожні 8 тижнів (після 3 попередніх ін’єкцій з 4-тижневим інтервалом)) та 2 (введення препарату Айлія 2 мг кожні 4 тижні) була клінічно еквівалентною ефективності ранібізумабу в групі 0,5 мг кожні 4 тижні.

Детальні результати аналізу в дослідженнях VIEW 1 та VIEW 2 наведені далі у таблиці 3.

Таблиця 3

Показники ефективності на 52-му тижні (повний аналіз із LOCF) у дослідженнях VIEW 1 та VIEW 2

ГЗММК — гострота зору з максимально можливою корекцією; ДІ — довірчий інтервал; ETDRS — шкала для перевірки гостроти зору, яка застосовувалась в дослідженні по лікуванню діабетичної ретинопатії на ранніх стадіях; LOCF — метод перенесення вперед останнього спостереження (стартові показники вперед не переносять); були представлені довірчі інтервали 95,1% для корекції оцінки безпеки в ході дослідження.

^a Після початкового періоду щомісячного застосування впродовж 3 місяців;

^b Група препарату Айлія мінус група ранібізумабу.

Безпечність та ефективність препарату Айлія вивчались у двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів із набряком макули, пов’язаним із тромбозом центральної вени сітківки (ТЦВС). Всього в обох дослідженнях (COPERNICUS та GALILEO) пройшли лікування та оцінку його ефективності 358 пацієнтів (217 — отримували препарат Айлія). В обох дослідженнях пацієнтів розподілили у співвідношенні 3:2 (введення препарату Айлія 2 мг кожні 4 тижні та група плацебо (контрольна група, введення плацебо кожні 4 тижні, загальна кількість ін’єкцій — 6)). Вік пацієнтів становив від 22 до 89 років, середній — 64 роки.

В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частина пацієнтів, які набули принаймні 15 літер ГЗММК в порівнянні з гостротою зору на початку оцінюваного періоду. Через 24 тижні група пацієнтів, яким вводили препарат Айлія, показала кращі результати кінцевої точки, ніж група плацебо.

Результати аналізу досліджень COPERNICUS та GALILEO наведені далі у таблиці 4.

Таблиця 4

Показники ефективності через 24 тижні (повний аналіз із LOCF) в дослідженнях COPERNICUS та GALILEO

^a Різниця між препаратом Айлія та контролем.

^b Різниця і ДІ обчислені за критерієм Кокрана — Мантеля — Хензеля і скореговані за вихідними факторами; були представлені довірчі інтервали 95,1% для корекції оцінки множинних показників в ході дослідження.

^с р < 0,01 у порівнянні з контролем.

^d Середнє LS та ДІ базуються на моделі ANCOVA.

Результати лікування в оцінюваних окремих підгрупах (наприклад вік, стать, раса, початкова гострота зору, стан перфузії сітківки та тривалість ТЦВС) у кожному з досліджень та за даними сукупного аналізу в цілому відповідали загальним результатам досліджень.

Доклінічні дослідження

Дослідження щодо мутагенного та канцерогенного потенціалу афліберсепту не проводилися. Дія на фертильність представників чоловічої та жіночої статі оцінювалася в рамках 6-місячного дослідження на мавпах, при якому афліберсепт застосовувався в дозах від 3 до 30 мг/кг. При застосуванні всіх доз спостерігалася відсутність менструальних кровотеч або нерегулярні менструальні кровотечі, асоційовані з порушенням рівня статевих гормонів у осіб жіночої статі, та морфологічні зміни сперми та порушення рухливості сперматозоїдів у осіб чоловічої статі. Окрім того, у осіб жіночої статі зменшилась маса яєчників та матки, що супроводжувалось порушенням розвитку жовтого тіла та зменшенням кількості зрілих фолікулів. Ці зміни корелювали з атрофією матки та піхви. Рівень NOAEL (рівень, на якому побічні ефекти не спостерігаються) не був встановлений. Виходячи з даних C_max та AUC для вільного афліберсепту при найнижчій із застосованих доз 3 мг/кг, показники системної експозиції були приблизно у 4900 та 1500 разів (відповідно) вищими від аналогічних показників у людей після застосування 2 мг інтравітреально. Усі зміни були оборотними.

У мавп, що отримували афліберсепт інтравітреально в дозі 2 або 4 мг в одне око, спостерігалися ерозія та виразки епітелію носових раковин. На рівні NOAEL 0,5 мг/око у мавп показник системної експозиції був у 42 та 56 разів вищим (за даними C_max та AUC відповідно), ніж показник експозиції у людей після застосування дози 2 мг інтравітреально. Схожі ефекти у клінічних дослідженнях не спостерігалися (див. «Клінічні дослідження»).

Фармакокінетика.

Всмоктування/розподіл

Афліберсепт після його інтравітреального введення всмоктується з ока до системного кровотоку повільно, основна кількість його знаходиться в системному кровотоці у вигляді неактивного стабільного комплексу з VEGF; проте лише «вільний афліберсепт» здатний зв’язувати ендогенний VEGF.

Під час додаткового дослідження фармакокінетичних властивостей у пацієнтів із вологою ВМД або ТЦВС з частим забором зразків відмічено низькі максимальні концентрації вільного афліберсепту в плазмі (системні С_макс), що становили в середньому близько 0,02 мкг/мл (діапазон від 0 до 0,054) і 0,05 мкг/мл (діапазон: 0 — 0,081 мкг/мл) протягом 1–3 діб після інтравітреальної ін’єкції 2 мг афліберсепту й зовсім не були виявлені майже в усіх пацієнтів через два тижні після ін’єкції. Таким чином, афліберсепт не накопичується в плазмі при інтравітреальному введенні 1 раз на 4 тижні.

При інтравітреальному введенні ін’єкції афліберсепту в дозі 2 мг середній максимальний рівень концентрації в плазмі вільного афліберсепту в 100 разів нижчий, ніж необхідно для напівмаксимального зв’язування системного VEGF.

Об’єм розподілу вільного афліберцепту після внутрішньовенного введення застосування становить близько 6 л.

Метаболізм/виведення.

Дослідження метаболізму лікарського засобу Айлія не проводились у зв’язку з тим, що цей препарат є протеїновмісним (препаратом на основі протеїну). Очікується, що афліберцепт виводиться як шляхом зв’язування з вільним ендогенним VEGF, так і метаболічно шляхом протеолізису. Термінальний період напіввиведення (t 1/2) вільного афліберcепту в плазмі крові після внутрішньовенного введення в дозі 2–4 мг/кг становив близько 5–6 днів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичний аналіз підгрупи пацієнтів (n=492) в одному з досліджень (при призначенні препарату Айлія за показаннями волога ВМД), серед яких 43% мали ниркову недостатність (легкого ступеня тяжкості n=120, середнього n=74 та тяжкого n=16), не виявив різниці в показниках концентрації вільного афліберсепту в плазмі крові після інтравітреального застосування з частотою 1 раз на 4 тижні або 1 раз на 8 тижнів. Схожі результати спостерігалися в рамках дослідження при призначенні препарату Айлія за показаннями ТЦВС. Пацієнти із вологою ВМД або ТЦВС не потребують корекції дози залежно від ступеня вираженості ниркової недостатності.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Прозорий безбарвний або блідо-жовтий ізоосмотичний розчин, рН 6,2.

Несумісність.

Препарат Айлія не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності.

2 роки

Умови зберігання.

Попередньо заповнені шприци

Зберігати в холодильнику (при температурі від 2 °С до 8 °С).

Не заморожувати.

Для захисту від світла зберігати в картонній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Флакони

Зберігати в холодильнику (при температурі від 2 °С до 8 °С).

Не заморожувати.

Для захисту від світла зберігати флакон в картонній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Безпосередньо перед застосуванням закритий флакон/запаяний блістер з препаратом Айлія може зберігатися при кімнатній температурі (нижче 25 °C) не більше 24 годин. Після відкриття флакона/блістера необхідно дотримуватися асептичних умов.

Упаковка.

Попередньо заповнені шприци

Попередньо заповнений скляний шприц І типу, щільно закритий за допомогою еластичного обмежувача ходу поршня та еластичного гвинтового ковпачка, що входить до системи герметизації з адаптером Люера, оснащений штоком поршня та накладкою для пальця, об’ємом 0,165 мл, запаяний у блістер, у картонній упаковці.

Флакони

Скляний флакон І типу, об’ємом 0,278 мл, еластична гумова пробка та фільтрувальна голка 18 G, у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Попередньо заповнені шприци

Виробництво не розфасованої продукції:

Редженерон Фармасьютікалс, Інк., США (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., USA).

Відповідальний за випуск серії, вторинна упаковка:

ГП Грензах Продуктіонс ГмбХ, Німеччина (GP Grenzach Produktions GmbH, Germany).

Первинна та вторинна упаковка, контроль cерії:

Веттер Фарма-Фертігунг ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина (Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Germany).

Контроль cерії:

Байєр Фарма АГ, Німеччина, Вупперталь (Bayer Pharma AG, Germany Wuppertal).

Байєр Фарма АГ, Німеччина, Берлін (Bayer Pharma AG, Germany, Berlin).

Флакони

Виробництво не розфасованої продукції:

Редженерон Фармасьютікалс, Інк., США (Regeneron Pharmaceuticals, Inc., USA).

Відповідальний за випуск серії:

Байєр Фарма АГ, Німеччина, Берлін (Bayer Pharma AG, Germany, Berlin).

Первинна та вторинна упаковка, контроль серії:

Веттер Фарма-Фертігунг ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина (Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Germany).

Контроль серії:

Байєр Фарма АГ, Німеччина, Вупперталь (Bayer Pharma AG, Germany Wuppertal).

Місцезнаходження.

Попередньо заповнені шприци

Виробництво не розфасованої продукції:

12144, Колумбія Турнпіке, 81, Ренсселер, Нью Йорк, США (12144 Columbia, Turnpike 81, Rensselaer, New York, USA).

Відповідальний за випуск серії, вторинна упаковка:

Еміль-Барель-Штрассе, 7, 79639 Грензах-Вілєн, Німеччина (Emil-Barell-Strasse 7, 79639, Grenzach-Wyhlen, Germany).

Первинна та вторинна упаковка, контроль серії:

Айзенбанштрассе, 2–4, 88085 Лангенарген, Німеччина (Eisenbahnstraße 2–4, 88085 Langenargen, Germany).

Контроль серії:

Фрідріх Еберт Штрассе, 217–333, 42117 Вупперталь, Німеччина (Friedrich-Ebert-Str. 217–333, 42117 Wuppertal, Germany).

Мюллєрштрассе, 178, 13353, Берлін, Німеччина Mullerstrasse, 178, 13353 Berlin, Germany.

Флакони

Виробництво не розфасованої продукції: 12144, Колумбія Турнпіке, 81, Ренсселер, Нью Йорк, США (12144 Columbia, Turnpike 81, Rensselaer, New York, USA).

Відповідальний за випуск серії:

Мюллєрштрассе, 178, 13353, Берлін, Німеччина Mullerstrasse, 178, 13353 Berlin, Germany.

Первинна та вторинна упаковка, контроль серії:

Айзенбанштрассе, 2–4, 88085 Лангенарген, Німеччина (Eisenbahnstraße 2–4, 88085 Langenargen, Germany).

Контроль серії:

Фрідріх Еберт Штрассе, 217–333, 42117 Вупперталь, Німеччина (Friedrich-Ebert-Str. 217–333, 42117 Wuppertal, Germany).