Загальна характеристика
Міжнародна непатентована назва: Lymhocyte immune Globuline, Anti-Thymocyte Globulin (Equine).
Основні властивості лікарської форми: прозорий, злегка опалесціюючий водний розчин білка, безбарвний або трохи рожевого чи коричневого кольору, майже без запаху. При зберіганні може утворювати незначні гранулоподібні або пластівцеподібні включення.
Якісний та кількісний склад
Діюча речовина: лімфоцитарний імуноглобулін, антитимоцитарний глобулін (кінський), 1 мл препарату містить — 50 мг кінського гама-глобуліну.
Допоміжні речовини — гліцин, натрію гідроксид, кислота соляна, вода для ін'єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Код АТС: L04A А03. Антилімфоцитарний імуноглобулін (кінський).
Імунологічні і біологічні властивості
Фармакодииамічні властивості. Очевидно, імуносупресорний ефект препарату АТГАМ зумовлений його взаємодією з Т-лімфоцитами. Завдяки зв'язуванню кінського імуноглобуліну з молекулами на поверхні Т-лімфоцитів людини IgG порушує нормальну функцію цих клітин. Головним наслідком цього є імунний кліренс клітин, що проявляється у зникненні CD3+ і CD2+ лімфоцитів з циркулюючої крові. Механізм цього кліренсу, ймовірно, включає як цитотоксичний ефект антитіл, опосередкований системою комплементу, так і елімінацію в ретикулоендотеліальній системі шляхом екстракції опсонізованих Т-лімфоцитів макрофагами. АТГАМ. очевидно, знищує Т-лімфоцити. Подальше відновлення пулу цих клітин вимагає репопуляції з червоного кісткового мозку і дозрівання у тимусі.
Фармакокінетичні властивості. При інфузії препарату в дозі Юмг/кг/добу максимальні плазмові рівні кінського імуноглобуліну досягалися через 5 днів після початку лікування. Середня максимальна концентрація (п=27 пацієнтів) становила 727±310 мкг/мл. В одній із груп реципієнтів період напіввиведення кінського імуноглобуліну після інфузії препарату АТГАМ становив 5,7±3.0 дні. Період напіввиведення варіював у межах від 1.5 до 12 днів.
Показання для застосування
Важка або середньої важкості форма апластичної анемії. АТГАМ показаний для лікування помірної або важкої апластичної анемії у хворих, які не підлягають трансплантації кісткового мозку.
Реципієнти ниркових алотрансплантатів. Призначення препарату разом зі стандартною
терапією в період відторгнення підвищує частоту сприятливого закінчення епізодів гострого відторгнення. АТГАМ також застосовується у комбінації з іншими імуносупресорами, щоб відстрочити настання першого епізоду відторгнення.
Спосіб застосування і дози
Для внутрішньовенної інфузії стерильний розчин препарату АТГАМ слід розвести одним з таких розчинників: 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій; 5% декстрозою та 0,225% розчином натрію хлориду для ін'єкцій; 5% декстрозою та 0.45% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Концентрація препарату АТГАМ не повинна перевищувати 4 мг/мл. Перед інфузією розведений розчин слід перемішати, обережно повертаючи або похитуючи флакон, і дати йому нагрітися до кімнатної температури. АТГАМ потрібно належним чином вводити у судинний анастомоз, артеріовенозний анастомоз або центральну вену з високою швидкістю кровотоку через фільтр крапельниці з розміром нop від 0,2 до 1,0 мікрона.
Реципієнти ниркових алотрансплантатів. Рекомендована доза становить 10–15 мг/кг на добу впродовж 14 днів з подальшим введенням препарату через день, загальною кількістю 21 доза протягом 28 днів. Невелика кількість дітей, що брали участь у дослідженнях, отримували дози від 5 до 25 мг/кг на добу. Дорослі реципієнти ниркових алотрансплантатів отримували дози від 10 до 30 мг/кг маси тіла на добу. Якщо препарат призначають для відстрочення першого епізоду відторгнення, лікування слід починати за 24 години до трансплантації або протягом 24 годин після неї. Якщо препарат призначають при відторгненні, лікування слід починати в момент установлення діагнозу першого епізоду відторгнення.
Апластична анемія. Позитивний лікувальний ефект досягається при введенні препарату в дозах 10–20 мг/кг протягом 8–14 днів, при цьому у більшості клінічних досліджень застосовували дози 15–20 мг/кг/добу. Можна також призначати додатковий курс терапії із введенням препарату через день протягом 14 днів (загальна кількість доз — до 21).
Побічна дія
Трансплантація нирки. Основні дані щодо препарату АТГАМ отримано у дослідженнях за участю реципієнтів ниркових алотрансплантатів, які також приймали азатіоприн та кортикостероїди. У цих пацієнтів дослідники найчастіше повідомляли про виникнення таких побічних реакцій: підвищення температури тіла, озноб, лейкопенія, тромбоцитопенія, артралгія та дерматологічні реакції, зокрема висипання, кропив'янка, пухирі, еритема і свербіж.
Апластична анемія. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів, які отримували препарат з приводу апластичної анемії, була вищою. У пацієнтів, які брали участь у дослідженнях з вивчення апластичної анемії, часто повідомлялося про такі побічні реакції: артралгія, озноб, підвищення температури тіла, шкірні висипання і тромбоцитопенія. На думку дослідників, висока частота шкірних висипань і артралгії свідчила про наявність сироваткової хвороби. У пацієнтів з апластичною анемією та іншими гематологічними порушеннями, які отримували АТГАМ. спостерігались відхилення від норми показників функції печінки (рівнів ACT, АЛТ, лужної фосфатази) та нирок (креатинін сироватки). У деяких дослідженнях клінічні дані і результати лабораторних досліджень свідчили про наявність сироваткової хвороби у більшості пацієнтів.
Інші реакції. Повідомлялось про інші побічні реакції, зокрема головний біль, нудоту, блювання, діарею, задишку, артеріальну гіпотензію, надмірну нічну пітливість, стоматит, біль у грудях, біль у спині, біль у місці інфузії. тромбоз артеріовенозного анастомозу і тромбофлебіт периферичних вен. Рідко повідомлялось про такі реакції: періорбітальний набряк, психомоторне збудження, запаморочення, загальна слабкість або знепритомнення. загальне нездужання, біль в епігастрії або гикавка, ларингоспазм. парестезія, лімфаденопатія. інфекції, підозра на енцефаліт, реактивація вірусу простого герпесу, розходження країв рани, гіперглікемія, артеріальна гіпертензія, набряки, набряк легенів, плевральні випоти. тахікардія, судоми, анафілаксія, обструкція клубових вен. тромбоз ниркових артерій, протеїнурія і токсичний епідермальний некроліз.
Досвід застосування V постмаркетинговий період. За даними спонтанних повідомлень про випадки побічних реакцій, отриманих протягом приблизно п'ятирічного періоду постмаркетингового застосування препарату, частоти виникнення побічних реакцій були такими: лихоманка — 51%; озноб — 16%; тромбоцитопенія — 30%; лейкопенія — 14%; висипання — 27%; системна інфекція — 13%. З частотою 5–10% повідомлялося про такі реакції: відхилення від норми показників функції нирок, симптоми, подібні до симптомів сироваткової хвороби, задишка/апное, артралгія, біль у грудях, спині або боці, діарея і нудота і/або блювання. До побічних реакцій, про які повідомлялося з частотою менш ніж 5%, належали артеріальна гіпертензія, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу, біль, припухлість або почервоніння у місці інфузії. еозинофілія, головний біль, міалгії або болі в нижніх кінцівках, артеріальна гіпотензія, анафілаксія, тахікардія, набряки, локалізовані інфекції, загальне нездужання, судоми, шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, тромбоз глибоких вен. мукозити ротової порожнини і глотки, гіперглікемія, гостра ниркова недостатність, відхилення від норми показників функції печінки, сплутаність свідомості або дезорієнтація, кашель, нейтропенія або гранулоцитопенія. анемія, тромбофлебіт, запаморочення, біль в епігастрії або шлунку, лімфаденопатія, набряк легенів або застійна серцева недостатність, біль у животі, носова кровотеча, васкуліт, аплазія або панцитопенія. патологічні мимовільні рухи або тремор, ригідність м'язів, підвищена пітливість, ларингоспазм/набряк гортані, гемоліз або гемолітична анемія, вірусний гепатит, слабкість, збільшення або розрив нирки, парестезії і тромбоз ниркових артерій.
Рекомендоване лікування деяких побічних реакцій, які можуть виникати застосуванні препарату АТГАМ включає:
1. Анафілаксія є нечастим, але серйозним ускладненням і може розвинутися у будь-який момент лікування препаратом АТГАМ. Слід негайно припинити інфузію препарату АТГАМ. ввести 0.3 мл водного епинефріну (розчин 1:1000) внутрішньом'язово. Застосувати стероїди; допоміжну вентиляцію: провести інші реанімаційні заходи. Не відновлювати лікування препаратом АТГАМ.
2. Гемоліз зазвичай визначається лише лабораторно. Клінічно виражені прояви гемолізу зустрічаються рідко. Необхідне лікування гемолізу може включати переливання еритроцитів, при необхідності внутрішньовенно вводять манітол, фуросемід. бікарбонат натрію та рідини. Виражений і безперервний гемоліз вимагає припинення лікування препаратом АТГАМ.
3. Тромбоцитопенія є зазвичай транзиторною у хворих з пересадженою ниркою; число тромбоцитів зазвичай повертається до початкового рівня без припинення лікування АТГАМом. У хворих на апластичну анемією може знадобитися переливання тромбоцитарної маси.
4. Респіраторний дистрес-синдром може бути проявом анафілактоїдної реакції. Слід припинити інфузію препарату АТГАМ. Якщо дистрес-синдром продовжується, слід ввести антигістамінні препарати, епінефрин. кортикостероїди або їх комбінацію.
5. Біль в грудній клітці, боку або спині може бути проявом анафілаксії або гемолізу. Лікування слід проводити. як зазначено вище при цих станах.
6. Гіпотензія може свідчити про анафілаксію. Слід припинити інфузію препарату АТГАМ і за необхідності стабілізувати артеріальний тиск гіпертензивними препаратами.
7. Озноб і лихоманка часто зустрічаються у хворих, що приймають АТГАМ. АТГАМ може виділяти ендогенні лейкоцитарні пірогени. Як правило, цю реакцію добре знімає профілактичне та/або терапевтичне застосування антигістамінних препаратів, антипіретиків або кортикостероїдів.
8. Хімічний флебіт може бути викликаний інфузією препарату АТГАМ в периферичні вени. Його можна уникнути, вводячи інфузійний розчин у вени з високою швидкістю кровотоку. Підшкірна артеріалізована вена, утворена за допомогою фістули Брешія. також є прийнятним місцем введення.
9. Свербіння та почервоніння шкіри ймовірно виникають через вплив препарату АТГАМ на елементи крові. Ці симптоми зазвичай знімають антигістамінними препаратами.
10. Симптоми, схожі з сироватковою хворобою, у хворих на агіластичну анемію купіруються пероральним або в/в введенням кортикостероїдів. Зазвичай ці скороминущі симптоми зникають і тривалих ускладнень не спостерігається. Профілактичне призначення кортикостероїдів може знизити частоту цих реакцій.
Протипоказання
АТГАМ не можна призначати пацієнтам, у яких виникала важка системна реакція на введення цього препарату або будь-яких інших препаратів кінської сироватки.
Особливості застосування
Препарат можуть використовувати лише лікарі, що мають досвід застосування імуносупресорної терапії. Імуносупресорна терапія з курсом АТГАМу повинна проводитись тільки у окремих спеціалізованих відділеннях, які мають відповідну інфраструктуру і достатній досвід її виконання та оснащенні й укомплектовані належним лабораторним обладнанням та допоміжними медичними засобами. У разі виникнення анафілаксії або важкої та неперервно персистуючої тромбоцитопенії чи лейкопенії лікування слід відмінити. Як і при застосуванні інших продуктів, отриманих або очищених із застосуванням дериватів крові людини, слід враховувати можливість передачі певних інфекційних захворювань. Потрібно забезпечувати ретельний нагляд за пацієнтами щодо можливого розвитку супутньої інфекції. Дані деяких досліджень вказують на те, що у пацієнтів, які отримують АТГАМ. підвищується частота виникнення цитомегаловірусної інфекції. Деякі лікарі дійшли висновку, що ризик інфікування можна зменшити, якщо знизити дозу інших імуносупресорних препаратів, що можуть призначатися одночасно з препаратом АТГАМ. Клінічний досвід застосування препарату у дітей обмежений.
Шкірна проба
Щоб виявити осіб з підвищеним ризиком системної анафілаксії, до початку лікування всім потенційним реципієнтам наполегливо рекомендується проводити шкірні проби. Консервативний, традиційний підхід передбачає спершу нашкірну (скарифікаційну) пробу із застосуванням нерозведеного препарату АТГАМ. Якщо протягом десяти хвилин після проколювання у пацієнта не виникає пухиря, слід перейти до внутрішньошкірної проби з ін'єкцією 0.02 мл препарату АТГАМ у розведенні 1:1000% (в об'ємному відношенні) в фізіологічному розчині натрію хлориду та паралельною контрольною ін'єкцією такого ж об'єму фізіологічного розчину.
Результати проби оцінюють через 10 хвилин. Позитивна скарифікаційна проба або виникнення в місці введення препарату АТГАМ пухиря, розмір якого на 3 мм або більше перевищує розмір пухиря у місці контрольного введення фізіологічного розчину, свідчать про клінічну чутливість та підвищену ймовірність виникнення системної алергічної реакції після внутрішньовенного введення лікарського засобу.
Примітка: прогностична цінність цієї проби клінічно не доведена. Алергічні реакції, зокрема анафілаксія, виникали і в пацієнтів з негативними результатами шкірних проб. Крім того, результат шкірної проби, виконаної описаним вище методом, не є прогностичним фактором подальшого розвитку сироваткової хвороби. У разі місцевих позитивних результатів шкірної проби на АТГАМ слід ретельно зважити доцільність застосування альтернативних видів терапії. Якщо лікування препаратом АТГАМ буде розцінене доцільним навіть після отримання місцевих позитивних результатів шкірної проби, то його потрібно здійснювати в умовах можливості невідкладного застосування засобів інтенсивної терапії і під наглядом лікаря, що має досвід лікування потенційно небезпечних для життя алергічних реакцій. Виникнення системної реакції, зокрема генералізованого висипання, тахікардії, задишки, артеріальної гіпотензії або анафілаксії, виключає будь-яке подальше застосування препарату
АТГАМ.
Точні методи визначення активності препарату АТГАМ не розроблені, тому його активність може варіювати від партії до партії.
Лікування препаратом АТГАМ слід припинити, якщо виникає наступне:
1. Симптоми анафілаксії (Див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ)
2. Виражена тромбоцитопенія, що не повертається до початкового рівня, у хворих з пересадженою ниркою
3. Виражена і така, що не повертається до початкового рівня, лейкопенія у хворих з пересадженою ниркою
Оскільки цей продукт виготовлений із застосуванням компонентів крові коня і людини, існує вірогідність передачі збудників інфекцій, наприклад, вірусів і теоретично збудника хвороби Якоба-Крейтцфельдта (СJD).
Застосування в період вагітності або годування груддю. Застосування препарату АТГАМ у період вагітності чи лактації не досліджувалось. Дослідження впливу препарату АТГАМ на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Також невідомо, чи може АТГАМ завдавати шкоди плоду при введенні його вагітним жінкам або впливати на репродуктивну здатність. Призначення препарату АТГАМ вагітним жінкам не рекомендується і може розглядатися лише за виняткових обставин.
Невідомо, чи проникає АТГАМ у грудне молоко людини. Зважаючи на те, що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко і що АТГАМ потенційно може призводити до серйозних побічних реакцій у немовлят, що вигодовуються груддю, слід з обережністю призначати АТГАМ жінкам, які годують груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не встановлено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. При зниженні дози кортикостероїдів та інших імуносупресорів можуть виникати прояви певних реакцій на АТГАМ, які раніше були замасковані. За таких обставин слід забезпечити особливо ретельний нагляд за пацієнтами під час лікування препаратом АТГАМ.
Передозування. Зважаючи на механізм дії препарату АТГАМ і на те, що він є біопрепаратом, очікувана максимальна переносима доза стерильного розчину препарату АТГАМ є індивідуальною для кожного пацієнта. На сьогодні найбільша разова добова доза, яку застосовували у пацієнта (реципієнта ниркового трансплантату), становила 7000 мг препарату АТГАМ із введенням у концентрації близько 10 мг/мл у розчині натрію хлориду для ін'єкцій (відповідно до Фармакопеї США), що приблизно в 7 разів вище рекомендованих загальної дози препарату та концентрації інфузійного розчину. У цього пацієнта введення препарату АТГАМ не асоціювалось з жодними ознаками гострої інтоксикації. Максимальну кількість доз (від 10 до 20 мг/кг/добу), яку можна призначати одному пацієнтові, поки що не визначено. Деякі реципієнти ниркових трансплантатів отримували до 50 доз протягом 4 місяців, в той час як інші проходили 28-денний курс лікування з 21 дози і подальші додаткові курси для терапії гострого відторгнення (до 3 додаткових курсів). При застосуванні будь-якої з цих схем лікування частота проявів токсичності не підвищувалася.
Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у захищеному від світла місці. Не заморожувати. Особливі запобіжні заходи при зберіганні. Якщо це дозволяє упаковка і характер розчину, усі лікарські засоби для парентерального введення перед застосуванням потрібно візуально перевіряти на наявність механічних включень та змін кольору препарату. Стерильний розчин препарату АТГАМ може бути прозорим або злегка опалесцентним, від безбарвного до слабкого рожевого або коричневого забарвлення, а також може утворювати невеликі зернисті або пластівчасті включення під час зберігання.
АТГАМ (як розведений, так і нерозведений) не слід струшувати, оскільки це може призвести до надмірного піноутворення і/або денатурації білка. Перед інфузією стерильний розчин препарату АТГАМ потрібно розвести у перевернутому флаконі зі стерильним розчинником, уникаючи контакту нерозведеного препарату АТГАМ з повітрям всередині флакона. До стерильного розчинника додають загальну добову дозу препарату АТГАМ таким чином, щоб концентрація стерильного розчину препарату АТГАМ не перевищувала 4 мг/мл. Розведений
розчин слід ретельно перемішати, обережно повертаючи або похитуючи флакон. Перед інфузією розведеному розчину препарату АТГАМ потрібно дати нагрітися до кімнатної температури. АТГАМ слід належним чином вводити у судинний анастомоз, артеріовенозний анастомоз або центральну вену з високою швидкістю кровотоку через фільтр крапельниці з розміром пор від 0,2 до 1,0 мікрона. Щоб запобігти введенню якого- небудь нерозчинного матеріалу, який може утворитися під час зберігання продукту, для всіх інфузій препарату АТГАМ потрібно використовувати фільтр, вбудований в інфузійну систему. Введення препарату у вени з високою швидкістю кровотоку мінімізує частоту місцевих флебітів і тромбозів.
Тривалість інфузії добової дози препарату АТГАМ повинна становити не менш ніж 4 години. Упродовж інфузії пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом щодо можливих алергічних реакцій.
Показано, що після розведення АТГАМ залишається фізично і хімічно стабільним протягом до 24 годин за концентрацій до 4 мг/мл при застосуванні таких розчинників: 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій; 5% декстрози у 0,225% розчині натрію хлориду для ін'єкцій; 5% декстрози у 0,45% розчині натрію хлориду для ін'єкцій.
Якщо розведений розчин препарату АТГАМ не використовується безпосередньо після приготування, то його рекомендовано зберігати у холодильнику. Навіть за зберігання у холодильнику загальний час зберігання розведеного розчину не повинен перевищувати 24 години (включаючи час інфузії).
Термін придатності
3 роки. Розведений розчин препарату — 24 години.
Пакування
По 5 ампул по 5 мл разом з інструкцією про застосування у картонній пачці.
Виробник. Фармація і Апджон Компані, США.
7000 Portage Road, Kalamazoo. Michigan 49001, USA. тел. (016) 833–4000
У випадку побічної дії (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:
Управління лікарських засобів та медичної продукції Міністерства охорони здоров'я України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. (044) 253–61–94);
Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров 'я України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел. (044) 393–75–86), та на адресу підприємства-виробника.
Коментарі