Склад:
діюча речовина: doxorubicin;
1 мл розчину містить: доксорубіцину гідрохлориду 2 мг;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Код АТС L01D В01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Доксорубіцин-Тева застосовують у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для індукції ремісії при гострому лімфобластному лейкозі (за винятком дітей з низьким ступенем ризику гострого лімфобластного лейкозу), гострому мієлобластному лейкозі, при ранніх стадіях лімфом Ходжкіна (стадія І-ІІ) у пацієнтів з несприятливим прогнозом, при розповсюджених формах лімфоми Ходжкіна (стадія III–IV), низькодиференційованих неходжкінських лімфомах, як ад’ювантна та неоад’ювантна терапія при остеосаркомі, саркомі Юінга, розповсюджених формах сарком м’яких тканин у дорослих, при метастатичному раку молочної залози, раку шлунку, дрібноклітинному раку легень, розповсюдженій нейробластомі, пухлині Вільямса (стадії II з несприятливими гістологічними показниками та розповсюджених формах (стадії III–IV)), а також для системної терапії місцевопоширеного або метастатичного раку сечового міхура.
Внутрішньоміхурово з метою профілактики рецидиву захворювання при поверхневому раку сечового міхура після трансуретральної резекції у пацієнтів з високим ступенем ризику виникнення рецидиву.
Протипоказання.
Гіперчутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, інших антрациклінів чи антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю. Мієлосупресія, в тому числі пацієнти з високим ризиком виникнення кровотечі. Супутня серцева патологія. Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину чи іншими антрациклінами та антрацендіонами.
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину з метою лікування поверхневого раку сечового міхура не слід проводити пацієнтам зі стенозом уретри (у яких неможлива катетеризація), гематурією або інфекціями сечовивідних шляхів.
Спосіб застосування та дози.
Доза залежить від типу пухлини, стану печінкової функції та хіміотерапії, що проводиться одночасно.
Найчастіше рекомендована схема лікування при монотерапії — введення 60–75 мг/м2 препарату шляхом внутрішньовенної ін’єкції 1 раз на 3 тижні. Альтернативною схемою лікування є 20 мг/м2 внутрішньовенно впродовж 3 днів поспіль 1 раз на 3 тижні.
У комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин вводять у дозах
30–60 мг/м2 один раз на 3–4 тижні. У цьому випадку мієлосупресія може бути більш вираженою через сумарний ефект цих препаратів.
Ризик розвитку кардіоміопатії поступово зростає зі збільшенням дози. Не слід перевищувати кумулятивну дозу препарату 550 мг/м2. Введення доксорубіцину здійснюється з одночасним контролем електрокардіограми, ехокардіограми та дослідженням кривої каротидного пульсу; коли вольтаж комплексу QRS знижується на 30% або фракція серцевого викиду скорочується на 5%, рекомендується припинити лікування.
Якщо пацієнт отримував медіастинальну променеву терапію, має супутнє захворювання серця або одночасно отримує інші кардіотоксичні неантрациклінові протипухлинні препарати, то рекомендована максимальна кумулятивна доза становить 400 мг/м2.
У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну може спостерігатися зниження кліренсу та збільшення загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендується зменшити дозу. При незначному порушенні функції печінки (рівні білірубіну 1,2–3 мг/100 мл) дозу доксорубіцину слід зменшити на 50% від звичайної дози.
Якщо рівні білірубіну становлять більше ніж 3,0 мг/100 мл, тоді рекомендується вводити чверть (25%) звичайної дози доксорубіцину.
Як правило, порушення ниркової функції не потребує зменшення дози препарату.
Доксорубіцин може вводитися у вигляді болюсної ін’єкції або тривалої інфузії. Болюсна ін’єкція призводить по появи вищих максимальних концентрацій препарату у плазмі, через що імовірна більша кардіотоксичність.
Доксорубіцин не слід вводити внутрішньом’язово, підшкірно, перорально або інтратекально.
Внутрішньовенне введення здійснюють переважно у вигляді струменевої внутрішньовенної інфузії тривалістю 3–5 хвилин.
Пацієнтам, які мають підвищений ризик виникнення кардіотоксичності, препарат слід вводити шляхом тривалої 24-годинної інфузії, а не болюсної ін’єкції. Це знижує частоту виникнення кардіотоксичності, при цьому терапевтична ефективність не знижується. У таких пацієнтів перед кожним курсом лікування необхідне визначати показник фракції серцевого викиду.
Доксорубіцин 0,2% не є взаємозамінним з ліпосомальними формами доксорубіцину гідрохлориду.
Дозування дітям.
Доза для дітей має бути нижчою через збільшений ризик виникнення пізньої кардіотоксичності. Слід очікувати появу лейкопенії, що досягає максимуму на 10–14 день від початку лікування. Як правило, лейкоцити швидко повертаються до норми у зв’язку із великим резервом кісткового мозку у дітей, порівняно з дорослими.
Поверхневий рак сечового міхура.
Рекомендована доза становить 50 мг на 50 мл ізотонічного (0,9%) розчину натрію хлориду, що вводиться за допомогою стерильного катетера. Спочатку цю дозу вводять щотижня, а потім щомісяця. Оптимальна тривалість лікування поки що не визначена; зазвичай вона становить від 6 до 12 місяців.
Обмежень стосовно максимальної сумарної дози, як у випадку внутрішньовенного введення, при інстиляції препарату у сечовий міхур не існує, оскільки системне всмоктування доксорубіцину є дуже низьким.
Побічні реакції.
Доза препарату обмежується такими основними токсичними ефектами, як мієлосупресія та кардіотоксичність. Мієлосупресія проявляється транзиторною лейкопенією, анемією та тромбоцитопенією, що досягають максимуму на 10–14 день після введення доксорубіцину.
Новоутворення доброякісні та злоякісні (у тому числі кісти та поліпи). Як і при застосуванні інших протипухлинних засобів, при комплексному лікуванні із застосуванням доксорубіцину спостерігався мієлодиспластичний синдром та гострий мієлолейкоз. При застосуванні інгібіторів топоізомерази II вторинні лейкози спостерігалися частіше, ніж очікувалося. Вони спостерігалися у формі гострих мієлолейкозів 2, 3 та 4 типу за класифікацією. Ці форми лейкозу можуть мати короткий латентний період (від 1 до 3 років). Вони піддаються лікуванню за умови діагностування на ранній стадії та проведення відповідного лікування. Також спостерігалися й інші вторинні неоплазії.
З боку системи крові та лімфатичної системи. Дуже часто (>10%) мієлосупресія проявлялася транзиторною лейкопенією, анемією та тромбоцитопенією, що досягали свого максимуму на 10–14 день після лікування. У пацієнта з мієлосупресією, викликаною доксорубіцином, може виникати кровотеча.
З боку імунної системи. Іноді (0,1–1%) — реакції гіперчутливості, такі як кропив’янка, свербіж, анафілактичний набряк та анафілаксія. Спостерігалися тромбофлебіт та кон’юнктивіт. У пацієнтів з мієлосупресією може виникати суперінфекція. У поодиноких випадках (<0,01%) — тяжкі алергічні реакції після інстиляцій препарату у сечовий міхур.
З боку серця. Токсичний вплив на серце, як правило, обмежує дозу препарату і при введенні низьких доз виникає нечасто (0,1–1%). Кардіотоксичність може проявлятися як аритмія (синусова тахікардія, надшлуночкова екстрасистолія (SVES), шлуночкова екстрасистолія (VES)), що виникає одразу після введення препарату; зміни на ЕКГ, такі як згладжування зубця Т, зниження інтервалу ST, можуть зберігатися до двох тижнів після введення доксорубіцину. Повідомлялося про виникнення аритмії, загрозливої для життя. Зі збільшенням дози поступово зростає ризик розвитку кардіоміопатії, що, як правило, є зворотною і часто (>10%) загрозливою для життя. Не слід перевищувати сумарну дозу препарату 550 мг/м2. Вік від 70 років або до 15 років потрібно вважати фактором ризику. Одночасне або попереднє лікування мітоміцином-С, циклофосфамідом або дакарбазином посилює прояви кардіоміопатії, викликаної доксорубіцином. У поодиноких випадках (<0,01%) спостерігалася гостра лівошлуночкова серцева недостатність, атріовентикулярна блокада та блокада ніжки пучка Гіса, застійна серцева недостатність, перикардит або синдром перикардиту-міокардиту. Кардіотоксичність може проявлятися через декілька тижнів або місяців після припинення лікування доксорубіцином.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто (> 10%) — нудота, блювання. Часто (1–10%) мукозит (стоматит або езофагіт) виникає через 5–10 днів після введення препарату. Нечасто (0,1–1%) — діарея. У поодиноких випадках (<0,01%) у пацієнтів, які отримували доксорубіцин у комбінації з цитарабіном, спостерігався некроз товстого кишечника з масивною кровотечею та виникнення серйозних інфекцій.
З боку гепатобіліарної системи. Спостерігалося незначне підвищення рівнів печінкових ферментів. Одночасне опромінення печінки може викликати тяжкі гепатотоксичні явища, що іноді прогресують до цирозу печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часто (>10%) — алопеція, що, як правило, є зворотною. Доксорубіцин посилює фізіологічні реакції тканин на опромінення. Пізні реакції також можуть виникати і при введенні доксорубіцину через деякий час після опромінення. У випадку, коли ін’єкція проводиться занадто швидко, може виникати почервоніння обличчя.
З боку нирок та сечовидільної системи. Дизурія, гостра ниркова недостатність, гіперурикемія. При внутрішньоміхуровому введенні можуть виникати гематурія, подразнення сечового міхура та уретри, болісне сечовипускання та полакіурія (часте сечовипускання). Ці реакції зазвичай є помірними та короткотривалими.
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину іноді може викликати геморагічний цистит, що може призвести до зниження місткості сечового міхура.
Дуже часто (>10%) доксорубіцин викликає червоне забарвлення сечі.
Передозування.
Гостре передозування супроводжується симптомами, що є проявами побічних ефектів при терапевтичному застосуванні, а саме мукозиту, лейкопенії та тромбоцитопенії з дуже тяжким перебігом. Якщо передозування трапилося при проведенні інстиляцій, можуть посилитися прояви циститу.
Терапевтичні заходи при гострому передозуванні проводяться в умовах стаціонару та спрямовані на лікування тяжкого пригнічення функції кісткового мозку, під час якого згідно з інструкцією лікаря-онколога хворому вводять антибіотики та проводять переливання крові.
Перевищення максимальної кумулятивної дози 550 мг/м2 супроводжується ризиком виникнення тяжкої кардіоміопатії з декомпенсацією. Слід якомога швидше вжити відповідних заходів, наприклад ввести серцеві глікозиди та сечогінні засоби.
Після введення дуже високої разової дози дегенеративні зміни міокарда можуть виникнути впродовж 24 годин.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Доксорубіцин виявляє шкідливий фармакологічний вплив на перебіг вагітності та/або плід/новонародженого.
Через ембріотоксичний потенціал доксорубіцину цей препарат не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків явної необхідності. Якщо жінка отримує доксорубіцин в період вагітності або вагітніє в період лікування, її слід попередити про потенційну загрозу для плода. Жінкам репродуктивого віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування.
Доксорубіцин секретується у грудне молоко. Жінкам не слід годувати груддю в період лікування доксорубіцином.
Діти.
Препарат застосовується з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Не слід перевищувати кумулятивну дозу для дітей — 450 мг/м2.
Особливі заходи безпеки.
Слід уникати будь-яких контактів з розчином. Під час приготування та розведення необхідно дотримуватися асептичної техніки; запобіжні заходи повинні включати застосування рукавичок, маски, захисних окулярів та захисного одягу. Рекомендується працювати у витяжній шафі з вертикальним ламінарним потоком повітря. Вагітних жінок потрібно не допускати до роботи із цим препаратом.
Введення препарату слід здійснювати у захисних рукавичках. Під час знищення відходів необхідно враховувати цитотоксичний характер цієї речовини.
У випадку потрапляння доксорубіцину на шкіру, слизові оболонки або в очі потрібно негайно ретельно промити їх водою. Для очищення шкіри можна використовувати мило. Очі необхідно негайно промити сольовим розчином, після чого звернутися до лікаря.
Особливості застосування.
Доксорубіцин не слід вводити внутрiшньом’язово, підшкірно, перорально або інтратекально. Екстравазація препарату призводить до виникнення тяжкого прогресуючого некрозу тканин. У випадку екстравазації необхідно негайно припинити ін’єкцію і відновити введення препарату в іншу вену. Для усунення наслідків екстравазації з різним ступенем успіху застосовували промивання зони ушкодження великою кількістю фізіологічного розчину натрію хлориду, її інфільтрацію кортикостероїдами чи розчином натрію гідрокарбонату (8,4%) або застосовували диметилсульфоксид. Слід проконсультуватися з фахівцем в області пластичної хірургії та провести широке висічення ураженої ділянки.
У пацієнтів, яких раніше лікували іншими антрациклінами або циклофосфамідом, цитоміцином С або дакарбазином, а також у пацієнтів, які отримали променеву терапію зони середостіння, кардіотоксичність може проявлятися при значно менших кумулятивних дозах ніж 550 мг/м2.
Спостерігалося виникнення гострих тяжких аритмій під час та через декілька годин після введення доксорубіцину.
Функцію серця необхідно оцінювати до, під час та після лікування доксорубіцином, наприклад, за допомогою ЕКГ, ехокардіографії або за результатами дослідження фракції серцевого викиду.
Через високу частоту пригнічення функції кісткового мозку необхідно ретельно спостерігати за гематологічними показниками. Максимальне зниження гематологічних показників спостерігається з 10 по 14 день після введення препарату. Показники крові, як правило, повертаються до норми протягом 21 дня після введення доксорубіцину. Лікування доксорубіцином не слід розпочинати або продовжувати, якщо кількість багатоядерних гранулоцитів становить менше 2000/мм3. При лікуванні гострих лейкозів ця межа може бути дещо нижчою залежно від обставин. Ретельний контроль за гематологічними показниками також потрібен через ризик виникнення вторинного лейкозу після лікування протипухлинними препаратами. Ремісії при гострому лейкозі можна досягти, якщо захворювання діагностовано на ранній стадії та для лікування застосовуються відповідні схеми хіміотерапії.
Функція печінки (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та білірубін) повинна оцінюватися до та під час лікування. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю перед введенням доксорубіцину необхідно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Повідомлялося про виникнення тяжких гепатотоксичних явищ, які іноді призводили до смерті, у пацієнтів, яким раніше проводилася променева терапія у медіастинальній зоні. Перед та під час лікування доксорубіцином необхідно визначати рівень загального білірубіну у плазмі крові.
Доксорубіцин може викликати гіперурикемію. Необхідно контролювати рівні сечової кислоти у крові та пересвідчитися, що пацієнт вживає достатню кількість рідини (щонайменше 3 л/м2 на добу). У випадку необхідності може застосовуватися інгібітор ксантиноксидази (алопуринол).
Доксорубіцин має генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які отримують доксорубіцин, рекомендується уникати зачаття дитини під час та впродовж 6 місяців після лікування, а також отримати консультацію з приводу кріоконсервації сперми перед лікуванням, оскільки терапія доксорубіцином може призвести до тимчасового безпліддя. Жінкам не можна вагітніти під час та впродовж 6 місяців після лікування. Доксорубіцин може надати червоного забарвлення сечі.
Доксорубіцин повинен використовуватися лише під суворим наглядом лікаря, який спеціалізується на застосуванні протипухлинних препаратів, у медичних закладах, де мають досвід проведення такого типу лікування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами.
Не рекомендується керувати автомобілем та іншими механічними засобами через часту появу нудоти та блювання.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інщі види взаємодій.
Кардіотоксичні ефекти доксорубіцину посилюються у разі попереднього або одночасного застосування інших антрациклінів (таких як мітоміцин-С, дакарбазин, дактиноміцин), паклітакселу та, можливо, циклофосфаміду. Доксорубіцин може викликати загострення геморагічного циститу, викликаного попереднім лікуванням циклофосфамідом.
Лікування препаратами, що впливають на функцію кісткового мозку, наприклад цитостатиками, сульфаніламідами, хлорамфеніколом, фенітоїном, похідними амідопірину, антиретровірусними препаратами, може призвести до тяжких гематопоетичних розладів.
Доксорубіцин посилює ефекти променевої терапії і навіть при введенні через значний проміжок часу після завершення променевої терапії може викликати появу серйозних симптомів у зоні, що підлягала опроміненню. Попередня, одночасна або наступна променева терапія може посилити кардіотоксичність або гепатотоксичність доксорубіцину.
Індуктори ферментів цитохрому P450 (наприклад рифампіцин та барбітурати) можуть прискорювати метаболізм доксорубіцину, що може зменшити його ефективність. Інгібітори цитохрому P450 (наприклад циметидин) можуть пригнічувати метаболізм доксорубіцину, що може викликати збільшення токсичних ефектів.
Одночасне введення циклоспорину та доксорубіцину може зменшити метаболізм та кліренс обох препаратів, що призводить до збільшення плазматичних рівнів та виникнення більш тяжких та тривалих проявів гематологічної токсичності, викликаної доксорубіцином.
Одночасне введення доксорубіцину та фенітоїну призводить до зменшення плазматичних рівнів фенітоїну.
Доксорубіцин може зменшити біодоступність дигоксину при пероральному застосуванні останнього.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Доксорубіцин є протипухлинним препаратом антрациклінового ряду. Він виділений із культури Streptomyces peucetius var. сaesius. Дослідження на тваринах довели, що препарат має протипухлинну активність при цілому ряді тяжких новоутворень та онкогематологічних захворювань. Механізм дії повністю не вивчений. Основним механізмом, найімовірніше, є інгібування топоізомерази ІІ, що призводить до розриву ДНК. Інтеркаляція та утворення вільних радикалів, найімовірніше, мають менше значення. Регулярно спостерігається виникнення лікарської резистентності, що є наслідком збільшення експресії гена MDR-1, який кодує ефлюксний насос.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення доксорубіцину спостерігається швидкий кліренс препарату з плазми (t½=10 хвилин) і значне зв’язування з тканинами. Тривалість термінального періоду напіввиведення становить майже 30 годин. Доксорубіцин метаболізується частково, переважно з утворенням доксорубіцинолу і у меншій мірі аглікону, а потім відбувається кон’югація з глюкуронідом та сульфатом. В основному екстрагується з жовчю та фекаліями. Приблизно 10% дози виводиться нирками. Ступінь зв’язування з протеїнами плазми становить 50–85%. Об’єм розподілу становить 800–3500 л/м2. Доксорубіцин не всмоктується при пероральному застосуванні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. При порушеннях функції печінки кліренс доксорубіцину і його метаболітів може зменшуватися.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору, в основному вільний від сторонніх, рухомих нерозчинних часток, окрім пухирців газу.
Несумісність.
Лужні розчини можуть викликати гідроліз доксорубіцину. Доксорубіцин несумісний з гепарином, 5-фторурацилом, аллопуринолом, цефалотином, дексаметазоном, діазепамом, фуросемідом, галію нітратом, гідрокортизоном, метотрексатом, розчинами для парентерального харчування, піперациліном, теофіліном, вінкристином. Слід уникати контакту з алюмінієм.
Термін придатності. 2 роки.
Препарат може бути розведений (в діапазоні концентрацій від 0,05 мг/мл до 2 мг/мл) за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Розведені розчини доксорубіцину, що зберігалися при температурі 15–25 °C у захищеному від світла місці, є хімічно та фізично стабільними протягом щонайменше 7 днів. З мікробіологічної точки зору препарат потрібно використати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, то відповідальність за час та умови зберігання препарату перед застосуванням лягає на особу, яка здійснює його введення. Час та умови зберігання, як правило, не повинні становити більше 24 годин при температурі 2–8 °C, за винятком випадків, коли розведення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі 2–8 °C, в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.
Не заморожувати.
Упаковка.
По 5 мл/10 мг або по 10 мл/20 мг, або по 25 мл/50 мг у флаконі, флакон покритий захисним покриттям TevaGuard. По 1 флакону у коробці.
Умови відпуску. За рецептом.
Виробник. Фармахемі Б.В.
Місцезнаходження.
Вул. Свенсвег 5, 2031GA, Харлем, Нідерланди.
Коментарі