ГЕМЦИТАБІН ЕБЕВЕ Ціна

Склад:

діюча речовина: gemcitabin;

1 мл концентрату містить 40 мг гемцитабіну (у формі гемцитабіну гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01В С05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Місцево-поширений або метастатичний рак сечового міхура (в комбінації з цисплатином).

Місцево-поширена або метастатична аденокарцинома підшлункової залози.

Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) — як терапія першої лінії у комбінації з цисплатином та ізольовано для терапії пацієнтів літнього віку або пацієнтів з оцінкою загального стану здоров’я в 2 бали за шкалою ECOG.

Місцево-поширений або метастатичний епітеліальний рак яєчників при рецидиві захворювання після терапії першої лінії препаратами платини, якщо тривалість ремісії перевищувала 6 місяців (у комбінації з карбоплатином).

Неоперабельний місцево-рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози, при рецидиві захворювання після ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії, яка включала антрацикліни, якщо вони не протипоказані пацієнту (у комбінації з паклітакселом).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Період вагітності або годування груддю.
• Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Терапія із застосуванням гемцитабіну повинна призначатись виключно лікарем-онкологом, який має достатню кваліфікацію для проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендований режим дозування

Рак сечового міхура

Комбінована терапія. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м² поверхні тіла, введення − у формі 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Препарат вводиться в 1-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного курсу в комбінації з цисплатином. Цисплатин рекомендується вводити дозою 70 мг/м² поверхні тіла в 1-й день курсу, після введення гемцитабіну, або у 2-й день кожного 28-денного курсу. Курс терапії становить 4 тижні, потім курси проводяться повторно. Дози препаратів можуть бути знижені при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта.

Рак підшлункової залози

Монотерапія. Гемцитабін рекомендується вводити дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій щотижня, протягом 3 тижнів поспіль, з подальшою тижневою перервою. Курс терапії становить 4 тижні, потім курси проводяться повторно. Доза препарату може бути знижена при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта.

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія. Гемцитабін рекомендується вводити дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій щотижня, протягом 3 тижнів поспіль, з подальшою тижневою перервою. Курс терапії становить 4 тижні, потім курси проводяться повторно. Доза препарату може бути знижена при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта.

Комбінована терапія. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг/м² поверхні тіла, введення − у формі 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Препарат вводиться в 1-й та 8-й день кожного 21-денного курсу, в комбінації з цисплатином. Цисплатин рекомендується вводити дозою 75–100 мг/м² поверхні тіла в перший день курсу, після введення гемцитабіну, або у другий день кожного 3-тижневого курсу. Дози препаратів можуть бути знижені при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта.

Рак молочної залози

Комбінована терапія. При комбінованій терапії із застосуванням паклітакселу та гемцитабіну паклітаксел рекомендується вводити в 1-й день дозою 175 мг/м² поверхні тіла шляхом, приблизно, 3-годинних внутрішньовенних інфузії, після завершення інфузії вводиться гемцитабін дозою 1250 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Дози препаратів можуть бути знижені при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта. Терапію із застосуванням гемцитабіну та паклітакселу можна розпочинати при абсолютній кількості гранулоцитів у пацієнта, не меншій за 1500 (× 10⁶/л).

Рак яєчників

Комбінована терапія. При застосуванні в комбінації з карбоплатином рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м² поверхні тіла, введення − у формі 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Карбоплатин вводиться після завершення інфузії гемцитабіну, в день 1 циклу, дозою, яка забезпечує цільове значення площі під кривою (AUC) 4,0 мг/мл*хв. Дози препаратів можуть бути знижені при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Коригування дози у зв’язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно проводити регулярні обстеження пацієнтів для визначення показників функцій печінки та нирок. Доза препарату може бути знижена при проведенні усіх курсів або в рамках одного курсу з урахуванням ступеня токсичного впливу на пацієнта. Як правило, при наявності явищ негематологічної токсичності високого ступеня тяжкості (3 або 4 ступеня), за винятком нудоти/блювання, терапію із застосуванням гемцитабіну слід призупинити або знизити дозу препарату за рішенням лікаря-куратора. Подальшу терапію із застосуванням гемцитабіну можна продовжити лише після зникнення ознак токсичного впливу.

Коригування дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу, застосовуваних у комбінованій терапії, здійснюється згідно з рекомендаціями, наведеними у відповідних інструкціях.

Корекція доз у зв’язку з явищами гематологічної токсичності на початку курсу лікування

Незалежно від показання для застосування препарату в терапії пацієнта, перед кожним введенням препарату необхідно проводити аналіз для визначення кількості тромбоцитів та гранулоцитів у крові. Терапію можна розпочинати, якщо абсолютна концентрація гранулоцитів становить не менше 1500 (× 10⁶/л), а концентрація тромбоцитів — не менше 100 000 (× 10⁶/л).

Корекція доз у зв’язку з явищами гематологічної токсичності у ході курсу терапії здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

* Продовження введення гемцитабіну в період курсу терапії можливо лише після підвищення абсолютної концентрації гранулоцитів до рівня не меншого за 500 × 10⁶/л, а концентрації тромбоцитів — 50 000 × 10⁶/л.

* Подальше введення гемцитабіну в період того ж курсу терапії не проводиться. Терапію поновлюють в 1-й день наступного циклу після підвищення абсолютної концентрації гранулоцитів до рівня не меншого за 1 500 × 10⁶/л, а концентрації тромбоцитів — 100 000 (× 10⁶/л).

* Подальше введення гемцитабіну в період того ж курсу терапії не проводиться. Терапію поновлюють в 1-й день наступного циклу після підвищення абсолютної концентрації гранулоцитів до рівня не меншого за 1 500 × 10⁶/л, а концентрації тромбоцитів — 100 000 (× 10⁶/л).

Корекція доз гемцитабіну у зв'язку з явищами гематологічної токсичності при подальших курсах лікування (для всіх показань)

Дозу гемцитабіну знижують до 75% від початкової у випадках розвитку таких явищ гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 × 10⁶/л протягом 5 днів і більше.

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 × 10⁶/л протягом 3 днів і більше.

• Фебрильна нейтропенія.

• Концентрація тромбоцитів < 25 000 × 10⁶/л.

• Затримка курсу терапії більше ніж на 1 тиждень через токсичні явища.

Спосіб застосування

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами під час інфузії, отже, для його введення не потрібна госпіталізація. У випадках екстравазації інфузію слід перервати негайно та завершити введення препарату в іншу судину. Після введення препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу.

Препарат слід розводити перед застосуванням. Для введення препарату рекомендовано обирати великі судини для запобігання ушкодження судин та екстравазації.

Необхідну кількість розчину слід помістити в інфузійний мішок або пляшку, дотримуючись вимог стерильності. Препарат застосовують в отриманій концентрації або після подальшого розведення 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Розчин ретельно перемішують, акуратно похитуючи мішок або пляшку.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок

У терапії пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю гемцитабін слід застосовувати з обережністю, оскільки інформація, отримана дотепер, за даними клінічних досліджень, недостатня для вироблення чітких рекомендацій стосовно режиму дозування препарату для вказаних груп пацієнтів.

Лікування літніх пацієнтів (віком від 65 років)

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Відсутні свідчення того, що при застосуванні препарату в терапії пацієнтів літнього віку коригування дози повинно відрізнятись від рекомендованого для загальної популяції.

Стабільність після відкриття флакона:

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити негайно. Якщо препарат не використаний негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо приготування розчину не було проведено в контрольованих і атестованих стерильних умовах.

Термін зберігання після приготування розчину:

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити негайно. Якщо препарат не використаний негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо приготування розчину не було проведено в контрольованих і атестованих стерильних умовах.

Побічні реакції.

Найпоширенішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням гемцитабіну є нудота з або без блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) та лужної фосфатази, яке спостерігається приблизно у 60% пацієнтів; протеїнурія і гематурія спостерігається приблизно у 50% пацієнтів; ядуха спостерігається у 10–40% пацієнтів (найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції відмічено у приблизно 25% пацієнтів, зі свербежем — у 10% пацієнтів.

Частота та ступінь тяжкості побічних явищ залежить від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. До дозолімітуючих побічних явищ належить зниження рівня концентрації тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 — < 1/10), непоширені ( ≥ 1/1000 — < 1/100), рідко поширені ( ≥ 1/10000 — < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені − лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня = 19,3%, 4 ступеня = 6%), тромбоцитопенія, анемія; поширені − фебрильна нейтропенія; поодинокі − тромбоцитоз.

З боку імунної системи: рідко поширені − реакції анафілактоїдного типу.

З боку метаболізму: часто поширені — анорексія.

З боку нервової системи: дуже поширені − головний біль, безсоння, сонливість; частота невідома — інсульт.

З боку серцевої системи: рідко поширені − інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія (головним чином суправентрикулярна).

З боку судинної системи: рідко поширені — гіпотензія; поодинокі − клінічні ознаки периферичного васкуліту; частота невідома − клінічні ознаки гангрени.

З боку органів дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені — ядуха (зазвичай низького ступеня тяжкості), бронхоспазм — зазвичай низького ступеня тяжкості, транзиторний, але в деяких випадках вимагає застосування препаратів для парентерального введення; поширені — кашель, риніт; непоширені − інтерстиційний пневмоніт, набряк легенів; рідко поширені − респіраторний дистрес-синдром дорослих.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені — нудота, блювання; поширені − діарея, стоматит, виразки слизових оболонок рота, запор; частота невідома − ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже поширені − підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ та АЛТ) та лужної фосфатази; поширені − підвищення рівня білірубіну;

непоширені − підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); частота невідома − серйозні випадки гепатотоксичного впливу, в тому числі печінкова недостатність та летальний кінець.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже поширені − алергічні шкірні реакції, часто зі свербежем, алопеція; поширені — свербіж, надмірне потовиділення; непоширені − виразки шкіри, утворення пухирців та ранок, лущення шкіри; поодинокі − шкірні реакції високого ступеня тяжкості, в тому числі відшарування та бульозні висипання; частота невідома − синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, дифузна еритема та відшарування шкіри спостерігалось у пацієнтів з порушенням функцій нирок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: поширені − біль у спині, міалгія.

Системні порушення та порушення за місцем введення: дуже поширені — грипоподібні симптоми — найчастішими є підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія й анорексія. Також є повідомлення про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення й порушення сну; набряк/периферичний набряк, включаючи набряк тканин обличчя. Як правило, набряки регресують після припинення терапії; поширені — підвищення температури тіла, астенія, озноб; рідко поширені — реакції за місцем введення, переважно легкого ступеня тяжкості.

Травми, отруєння, ускладнення при проведенні процедур: променева токсичність.

Передозування.

Специфічний антидот гемцитабіну невідомий. При введенні гемцитабіну з інтервалом у два тижні дозами до 5700 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівень токсичності лікування залишався клінічно допустимим. При підозрі на передозування гемцитабіну необхідний моніторинг кількості формених елементів крові, за необхідністю, проводиться підтримуюча терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності

Адекватні дані стосовно застосування гемцитабіну в терапії у вагітних жінок відсутні. Дані, отримані за результатами досліджень на тваринах, свідчать про наявність віддаленого токсичного впливу. З урахуванням результатів доклінічних досліджень, а також механізму дії гемцитабіну, препарат не слід застосовувати в період вагітності, окрім як за життєвими показаннями. Пацієнткам слід радити приймати заходи для запобігання вагітності в період терапії із застосуванням гемцитабіну і негайно інформувати лікаря, у випадках вагітності.

Застосування у період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє гемцитабін у грудне молоко, отже, можливість небажаного впливу на немовлят, яких годують груддю, не виключена. В період терапії із застосуванням гемцитабіну годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

При приготуванні або утилізації розчину для інфузій необхідно дотримуватись загальних правил безпеки при роботі з речовинами цитотоксичної дії. Готувати розчин для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з препаратами цитостатичної дії. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (халатом, рукавичками, маскою, захисними окулярами).

При потраплянні розчину препарату в очі можливе їх серйозне подразнення. В такому випадку очі необхідно негайно і ретельно промити водою. Якщо подразнення не минає, слід звернутись за медичною допомогою. При потраплянні розчину препарату на шкіру його слід ретельно змити водою.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, використані при приготуванні розчинів для інфузій та для введення гемцитабіну, слід знищувати з дотриманням вимог затвердженої процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин а також вимог місцевого законодавства стосовно утилізації небезпечних відходів.

Особливості застосування.

Доведено, що при збільшенні тривалості інфузії або частоти введення підвищується інтенсивність токсичного впливу.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією й анемією.

Перед кожним введенням препарату пацієнту необхідно проводити аналіз для визначення кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів у периферичній крові. При появі ознак пригнічення функцій кісткового мозку, обумовленого токсичним впливом препарату, слід призупинити терапію або знизити дозу. Як правило, явища мієлосупресії на тлі терапії із застосуванням препарату є нетривалими, необхідність у зниженні дози або відміні препарату виникає рідко.

Можливе подальше загострення явищ цитопенії і після відміни гемцитабіну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку. При комбінованому застосуванні гемцитабіну з іншими препаратами цитотоксичної дії, як і при проведенні інших видів цитотоксичної терапії, необхідно враховувати ризик кумулятивної мієлосупресії.

Гепатотоксичність

Застосування гемцитабіну в терапії пацієнтів з метастазами в печінку або при наявності гепатиту в анамнезі, алкогольною залежністю або цирозом печінки може стати причиною підвищення ступеня тяжкості наявної печінкової недостатності.

У пацієнтів з підвищенням рівня АСТ, на тлі терапії із застосуванням гемцитабіну, посилення токсичного впливу не відбувається, але для пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну (> 1,6 мг/дл) ризик гепатотоксичності при введенні гемцитабіну вірогідно підвищується. При наявності порушення функцій печінки наполегливо рекомендується введення гемцитабіну зниженими дозами.

У пацієнтів з порушеннями ниркових функцій при введенні гемцитабіну спостерігались незвичні побічні явища, особливо з боку шкіри, такі як дифузна еритема та лущення шкіри.

Рекомендоване регулярне проведення лабораторних аналізів для визначення функцій нирок та печінки (включаючи проведення вірусологічних аналізів).

Гемцитабін слід застосовувати з обережністю в терапії пацієнтів з печінковою недостатністю або порушенням функцій нирок, оскільки інформація, отримана за даними клінічних досліджень, недостатня для вироблення чітких рекомендацій стосовно режиму дозування препарату для вказаної групи пацієнтів.

Супутня радіотерапія

Супутня радіотерапія (при одночасному проведенні або з інтервалом ≤ 7 днів). Є повідомлення про явища токсичного впливу.

Вакцинація

Вакцинація проти жовтої пропасниці, введення інших живих послаблених вакцин пацієнтам, які отримують гемцитабін, не рекомендоване.

Серцево-судинна токсичність

Через ризик розвитку серцевих і судинних порушень при застосуванні гемцитабіну, застосовувати препарат у терапії пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі слід з обережністю.

Легенева токсичність

Є повідомлення про розвиток побічних ефектів з боку дихальної системи, інколи високого ступеня тяжкості (таких як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та респіраторний дистрес-синдром дорослих) на тлі терапії із застосуванням гемцитабіну. Етіологія цих ефектів не встановлена. При розвитку подібних явищ слід розглянути доцільність припинення подальшої терапії. Ранній початок підтримуючої терапії дозволяє знизити ступінь тяжкості небажаних явищ.

Нефротоксичність

Клінічні ознаки гемолітичного уремічного синдрому у пацієнтів на тлі терапії із застосуванням гемцитабіну спостерігались рідко. При появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, тобто при швидкому зниженні рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенням рівня вмісту в сироватці крові білірубіну, креатиніну, азоту сечовини в крові або ЛДГ (лактатдегідрогеназа), подальше застосування препарату слід відмінити. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни гемцитабіну, і пацієнту може бути потрібен гемодіаліз.

Вплив на фертильність

Дослідження фертильності показали, що гемцитабін спричиняє гіпосперматогенез у самців миші. Чоловікам рекомендується запобігати зачаттю в період 6 місяців після завершення терапії, а також розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії через ризик безпліддя внаслідок терапії із застосування гемцитабіну.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводились. Однак є повідомлення про те, що гемцитабін викликає сонливість, від легкої до середньої, особливо в комбінації з алкоголем. Пацієнтів слід попереджувати про необхідність утримуватись від керування автотранспортом або користування іншими механізмами, поки не буде визначено, чи викликає препарат у них сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження для визначення взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились

Супутня променева терапія

Супутня променева терапія (розрив між введенням гемцитабіну і променевою терапією ≤ 7 днів). Токсичність такої комбінованої терапії залежить від багатьох чинників, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її об'єму. Дані доклінічних та клінічних досліджень свідчать про те, що гемцитабін характеризується радіосенсибілізуючою активністю. В ході одного дослідження, із включенням пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які отримували гемцитабін дозою 1000 мг/м² поверхні тіла протягом 6 тижнів поспіль, у комбінації з терапевтичним опроміненням грудного відділу, була відмічена вірогідна токсичність, проявами якої були мукозити, особливо езофагіти, та пневмоніти високого ступеня тяжкості, що мали загрозу для життя, переважно у пацієнтів, які отримували опромінення високою дозою (медіана об'єму опроміненої тканини 4795 см³). Згідно з даними подальших досліджень, при комбінованій терапії доцільнішим є введення гемцитабіну нижчою дозою та проведення променевої терапії з прогнозованим рівнем токсичного впливу, як це робилось у ході дослідження ІІ фази, із включенням пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, яким проводилось опромінення грудного відділу дозою 66 Gy, при одночасному введенні гемцитабіну (дозою 600 мг/м² поверхні тіла, 4 рази) та цисплатину (дозою 80 мг/м² поверхні тіла, 2 рази) у період 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії для всіх типів пухлин ще не визначено.

Проведення променевої терапії в інші строки (інтервал > 7 днів). Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Згідно з наявними даними, терапію із застосуванням гемцитабіну можна розпочинати після зникнення гострих явищ, обумовлених променевою терапією, але не раніше ніж через 7 днів після її закінчення. Як при супутньому, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну та променевої терапії можливе радіаційне ушкодження цільових тканин (зокрема, запалення стравоходу, коліт та пневмоніт).

Інші види взаємодії

Вакцинація проти жовтої пропасниці, введення інших живих послаблених вакцин пацієнтам, які отримують гемцитабін, не рекомендоване через ризик системних, можливо, смертельних захворювань, особливо у пацієнтів з порушеннями імунітету.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Гемцитабін забезпечує вірогідний цитотоксичний вплив на різноманітні клітинні культури пухлин миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази клітинного циклу, препарат, у першу чергу знищує клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та за певних умов блокує перехід з G1‑фази у S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості впливу.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, піддається метаболічному перетворенню на внутрішньоклітинному рівні за участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) та нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний вплив гемцитабіну обумовлений інгібуванням синтезу ДНК внаслідок подвійного механізму дії метаболітів dFdCDP та dFdCTP. По-перше, dFdCDP пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом — каталізатором реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Внаслідок інгібування цього ферменту метаболітом dFdCDP відбувається зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом і dCTP зокрема. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP за включення у ланцюг ДНК (самопотенціювання).

Так само у невеликих кількостях гемцитабін також може вбудовуватись у ланцюг РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активнішому включенню dFdCTP у ДНК. ДНК-полімераза епсилон не здатна до виведення вбудованого гемцитабіну та репарації зростаючого ланцюга ДНК. Після вбудовування ДНК гемцитабіну в зростаючий ланцюг ДНК включається ще один нуклеотид. Після цього подальший синтез ДНК повністю блокується (маскований обрив ланцюга). Після включення у ДНК гемцитабін індукує процеси програмованої клітинної смерті, відомі як апоптоз.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні характеристики гемцитабіну визначались за даними 353 пацієнтів, включених до 7 досліджень, а саме, 121 жінки та 232 чоловіків віком від 29 до 79 років. Приблизно 45% із цих пацієнтів отримували терапію у зв’язку з недрібноклітинним раком легенів та 35% — у зв’язку з раком підшлункової залози. При введенні гемцитабіну дозами від 500 до 2592 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години були визначені такі фармакокінетичні характеристики.

Максимальна концентрація гемцитабіну в плазмі крові (досягалась протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація вихідної сполуки у плазмі крові перевищувала 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та понад 0,4 мкг/мл ще протягом години.

Розподіл

Об'єм розподілу гемцитабіну в центральному відділі становив 12,4 л/м² для жінок та 17,5 л/м² для чоловіків (індивідуальне коливання показників становить 91,9%). Об'єм розподілу гемцитабіну в периферичному відділі становив 47,4 л/м². Об'єм розподілу гемцитабіну в периферичному відділі не залежить від статі.

Зв'язування гемцитабіну з білками плазми крові є незначним.

Тривалість періоду напіввиведення коливається від 42 до 94 хвилин, залежно від віку та статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне напіввиведення гемцитабіну відбувається протягом 5–11 годин після початку інфузії. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболічне перетворення

Гемцитабін піддається швидкому метаболічному перетворенню, за участю цитидиндезамінази, в печінці, нирках, крові та інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболічного перетворення гемцитабіну утворюється гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені в плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення

Показники системного виведення гемцитабіну коливаються від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від статі та віку пацієнта (індивідуальне коливання показників становить 52,2%). Показники виведення препарату з організму жінок є приблизно на 25% нижчими, ніж з організму чоловіків. Показник виведення гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і в чоловіків, хоча виведення залишається швидким. При введенні гемцитабіну рекомендованою дозою 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій знижені показники виведення препарату як у жінок, так і чоловіків не є підставою для зниження дози гемцитабіну.

Виведення із сечею: менше 10% введеного препарату виводиться із сечею в незміненому вигляді.

Показники ниркового кліренсу коливаються від 2 до 7 л/год/м².

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92% до 98% введеної дози, 99% — із сечею, переважно у формі dFdU, і 1% введеної дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCТP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарних клітинах периферичної крові, отже, наведена нижче інформація стосується саме цих клітин. При введенні гемцитабіну дозами від 35 до 350 мг/м² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCТP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну в плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність цих клітин.

Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7–12 годин.

Кінетика dFdU

Максимальна концентрація dFdU в плазмі крові (досягається через 3–15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії дозою 1000 мг/м² поверхні тіла) становить 28–52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU в плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07–1,12 мкг/мл без очевидного накопичення.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середня тривалість періоду напіввиведення в термінальній фазі становить 65 годин (діапазон − 33–84 години).

Утворення dFdU з вихідної сполуки: 91–98%.

Середній об'єм розподілу dFdU у центральному відділі — 18 л/м² (діапазон − 11–22 л/м²).

Середній об'єм розподілу dFdU при динамічній рівновазі (V_SS) — 150 л/м² (діапазон − 96–228 л/м²).

Тканинний розподіл — екстенсивний.

Середній кліренс dFdU — 2,5 л/год/м² (діапазон 1–4 л/год/м²).

Виведення із сечею — повне.

Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і паклітакселу фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну і карбоплатину фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Порушення функції нирок

Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (рівень гломерулярної фільтрації − від 30 до 80 мл/хв) не завдає стійкого, вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики гемцитабіну.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до світло-жовтого розчин.

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими речовинами, окрім 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози.

Термін придатності.

18 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2–8 °С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій по 5 мл (200 мг), по 25 мл (1000 мг), по 50 мл (2000 мг) у флаконах, закритих пробкою та обжимними ковпачками. 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Місцезнаходження.

Мондзеєштрассе, 11, А-4866 Унтерах, Австрія.

Mondseestrasse, 11, A-4866 Unterach, Austria.