ГЛІВЕК Ціна

Склад:

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату у перерахунку на іматиніб — 100 мг або 400 мг; допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпромелоза.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТС L01XE01.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи;
• у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з активацією рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
• лікування дорослих з гіпереозинофілічним синдромом (ГЕС) та/або хронічною езозинофілійною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.

Ефект від застосування Глівеку при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Препарат показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними і/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП);
• ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випуклою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та з рецидивною і/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

У дорослих та дітей ефективність Глівеку оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ ГЛЛ, МДС/МПР, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випуклою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування Глівеку^® пацієнтам з МДС/МПР, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ в хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу у 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки(ок).

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі нижчезазначені критерії: бластів < 15% в крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20%, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з нижчезазначених явищ: бластів ≥ 15%, але < 30% у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30% в крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30%), базофілів у периферичній крові ≥ 20%, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза Глівеку для пацієнтів з бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається як кількість бластів ≥ 30% у крові чи в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: в клінічних дослідженнях лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування; втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій.

Дозування при ХМЛ у дітей

Дозування для дітей віком від 2 років залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (але не більше 600 мг на добу). Препарат можна призначати один раз на добу або добову дозу ділити на 2 прийоми — вранці та ввечері. Рекомендовані на цей час дози встановлені з досвіду застосування препарату невеликій кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози з 340 мг/м² до 570 мг/м² (але не більше 800 мг на добу) дітям може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування; втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій.

Дозування при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапія при цьому захворюванні має проводитись під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Глівек^® при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримувальній фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком^® може змінюватись в залежності від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Глівеку^® дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія Глівеком^® в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на цей час завершено тільки одне клінічне дослідження; лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні — 60 місяців).

Дозування при системному мастоцитозі (СМ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з СМ без мутації D816V c-Kit становить 400 мг на добу. Якщо статус c-Kit мутації невідомий чи неможливо отримати інформацію, можна розглянути питання про призначення препарату Глівек^® у дозі 400 мг/добу пацієнтам з СМ, у яких не ефективне лікування іншими засобами.

Для пацієнтів з СМ, асоційованим із еозинофілією, у разі якщо клональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій при прийомі препарату, і при недостатній ефективності лікування.

Дозування при ГЕС/ХЕЛ

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Для пацієнтів з підвищеним рівнем активності FIP1L1-PDGFR-альфакіназ рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 мг до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування при злоякісних стромальних пухлинах шлунково-кишкового тракту

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на фоні низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Глівеком продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Глівеку для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в клінічних дослідженнях, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 12 місяців.

Дозування при випуклій дерматофібросаркомі (DFSP).

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози при розвитку побічних ефектів.

Негематологічні побічні ефекти.

У випадку розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування може бути продовжене з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек^® до того часу, коли буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 разу, а трансаміназ — до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 разу. Лікування препаратом Глівек^® може бути продовжене у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати від 400 до 300 мг/добу або від 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей — від 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці.

Застосування в педіатрії.

Досвід лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років відсутній. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з МДС/МПР та випуклою дерматофібросаркомою — дуже обмежений. Досвід лікування дітей або підлітків із стромальними шлунково-кишковими пухлинами та ГЕС/ХЕЛ відсутній.

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушень функції печінки:

ВМН — верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ — аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну — 20–59 мл/хв) препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Хоча даних недостатньо, пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) та тим, кому проводять діаліз, препарат також призначають у початковій дозі 400 мг. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у людей похилого віку спеціально не вивчалась. У клінічних дослідженнях, що включали 20% пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів літнього віку немає.

Побiчні реакції. Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть перебувати у такому стані, коли важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів із застосуванням препарату через велику кількість симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасне призначення багатьох препаратів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. В дослідженні за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5%) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча 3–4 ступеня за загальними токсикологічними критеріями (СТС), у 3 пацієнтів –внутрішньопухлинні крововиливи і у 1 пацієнта — і те й інше. Місце розміщення шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10%) повідомлялось про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк часто спостерігався в усіх дослідженнях і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими, їх можна лікувати за допомогою діуретиків, інших підтримувальних заходів або зменшенням дози Глівеку^®.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

Різні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без нього можуть разом бути описані як «затримка рідини». Ці реакції можна лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Глівеку^® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримувальних заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, деякі реакції мали летальний наслідок, коли в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність. В педіатричних клінічних дослідженнях не було особливих пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції класифіковано за частотою, починаючи з найчастіших, таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), включаючи поодинокі випадки.

¹ Пневмонія найчастіше спостерігалася у пацієнтів з трансформованою ХМЛ та пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Головний біль найчастіше спостерігався у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігались у пацієнтів з трансформованою ХМЛ, ніж з хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) — у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялось стосовно пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів з трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів з хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялось про летальні наслідки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

Про наступні види реакцій повідомлялось переважно під час постмаркетингових спостережень. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані явища, що спостерігались в тривалих дослідженнях, програмах з розширеним доступом та пошукових дослідженнях при несхвалених показаннях. Оскільки ці реакції спостерігались у популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією іматинібу.

Небажані реакції, про які повідомлялось під час постмаркетингового спостереження:

¹ Повідомлялося про летальні наслідки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко — збільшення рівню білірубіну. Симптоми з’являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках — на 6–12 місяці лікування, та, зазвичай, зникали через 1 — 4 тижні після припинення лікування.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях із вищою частотою при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий зв’язок із стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) була у 4–6 разів вищою при бластному кризі та у фазі акселерації (59–64% та 44–63% для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з пацієнтами із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7% нейтропенія та 8,9% тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 10⁹/л) та тромбоцитопенія ступеня 4 (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігались у 3,6% та < 1% пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 3 до 4 тижнів. Ці явища зазвичай лікують зменшенням дози або перервою у прийомі Глівеку^®, але в рідкісних випадках вони вимагають остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

В дослідженні за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4% та 0,7% пацієнтів відповідно, і принаймні у деяких із цих пацієнтів вона могла бути пов’язана із шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5% та 2,7% пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 — у 0,7% пацієнтів. В жодного з пацієнтів не розвинулось тромбоцитопенії ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та кількості нейтрофілів мало місце переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (<5%) або білірубіну (<1%) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось за допомогою зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1% пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8% випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8% випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3% пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, в деяких випадках — з летальним наслідком, в тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Передозування.

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялось (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек^®. Як правило, наслідки були оборотними. У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримувальну терапію.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопения, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): у випадку одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались: блювання, діарея, анорексія; у випадку іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг — зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек^® вагітним жінкам. Однак дослідження виявили репродуктивну токсичність для тварин, а потенційний ризик для плода невідомий. Глівек^® не слід застосовувати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плоду.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується іматиніб в грудне молоко. У тварин іматиніб та/або його метаболіти значною мірою екскретуються в молоко. Дослідження за участью двох жінок, які годували груддю, виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між плазмою та молоком, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10% терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Глівек^®, не повинні годувати груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження впливу препарату на фертильність і гаметогенез людини, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Глівек^® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Діти. Немає досвіду застосування препарату Глівек^® дітям з ХМЛ у віці до 2 років. Обмежений досвід застосування препарату Глівек^® у дітей віком до 3-х років при інших показаннях.

Особливостi застосування. Глівек^® слід приймати під час їди і запивати великою кількістю води, щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

При одночасному застосуванні Глівеку^® з іншими лікарськими засобами існує імовірність лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні Глівеку^® з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

У одного пацієнта, який приймав парацетамол при підвищенні температури тіла, причиною смерті була гостра печінкова недостатність. Хоча етіологія на цей час невідома, парацетамол слід приймати з особливою обережністю.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Глівеку^® може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

У пацієнтів з гіпотиреозом після тиреоїдектомії, яким застосовують замісну терапію левотироксином, слід ретельно контролювати рівень ТТГ.

Гепатотоксичність

Метаболізм Глівеку^® відбувається в основному у печінці, і лише 13% метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСП можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Мало місце виникнення ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Глівеку з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) спостерігали приблизно у 2,5% пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосовували Глівек^®. Тому рекомендується регулярно перевіряти вагу пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення ваги слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримувальні та терапевтичні заходи. У клінічних дослідженнях спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність у пацієнтів щодо дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід уважно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофілічним синдромом (HES) з прихованою інфільтрацією HES клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з HES дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними писля застосування системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Про побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу повідомлялося нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції НES/CEL. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтам із НES/CEL та пацієнтам із МДС/МПД, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультуватися у кардіолога, зробити ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується нагляд кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Гастроінтестинальні геморагії

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСП були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. За наявними даними, відсутні фактори схильності (наприклад розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСП. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСП, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення для всіх хворих з кровотечею.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Глівеком^®.

Лабораторні тести.

Під час терапії Глівеком^® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування Глівеком^® пацієнтів з хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. У випадку виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії лікування Глівеком^® можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вище, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Є повідомлення про випадки затримки розвитку у дітей і підлітків, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів іматинібу, як запаморочення або нечіткість зору. Слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що можуть впливати на концентрацію іматинібу в плазмі крові

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26% і 40% відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати Глівек^® одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4, можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрації іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або препарати звіробою) може значно знижувати ефективність препарату Глівек^®.

При попередньому призначенні 14 здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіну (по 600 мг щоденно протягом 8 діб) з наступним разовим призначенням препарату Глівек^® у дозі 400 мг спостерігалося підвищення кліренсу перорально прийнятої дози препарату Глівек^® у 3,8 разу (90% довірчий інтервал = в 3,5 — 4,3 разу), що призвело до середнього зниження максимальної концентрації (C_max), значення площі під кривою «концентрація–час» від 0 до 24 годин (AUC_0–24) і значення площі під кривою «концентрація–час» від 0 до ∞ (AUC_0-∞) на 54%, 68% і 74% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіну перед застосуванням Глівеку^®. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною — гліомою, які приймали Глівек під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73% в порівнянні з пацієнтами, що не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. В двох опублікованих дослідженнях одночасного застосування іматинібу і препаратів, що містять звіробій, спостерігалось зменшення AUC Глівек^® у на 30–32%. У пацієнтів, яким було призначено рифампін або інші індуктори CYP3A4, слід розглянути застосування альтернативних засобів, що мають менший ензиміндукуючий потенціал.

Препарати, концентрація яких може змінюватись при застосуванні препарату Глівек^®

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разу, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Глівек^® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або промозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, альфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Глівек^® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA редуктази, такі як статини та ін.).

Іматиніб також інгібує активність CYP2C9 і CYP2C19 in vitro. Спостерігалась пролонгація PT після одночасного призначення варфарину. Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (наприклад геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Глівек^® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23% (90% ДІ [1,16–1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузькою терапевтичною широтою, таких як метопролол. Якщо пацієнти застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Глівек^® інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5 мкмоль/л при терапевтичних рівнях). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг Глівеку^® та 1000 мг парацетамолу. Високі дози Глівеку^® та парацетамолу не вивчались.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз Глівеку^® та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні Глівеку^®. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на цей час невідомий.

Є досвід одночасного застосування Глівеку^® з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ ГЛЛ, але характеристики взаємодії для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні ефекти іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування Глівеку^® в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro, на клітинному рівніта in vivo. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh⁺) та гострій лімфобластній лейкемії. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофілічного синдрому/хронічної езозинофілійної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (випуклих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність препарату Глівек^® базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через 1, 7 і 28 діб.

Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98%. Поміж пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу в плазмі крові після перорального прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11% C_max та подовження t_max на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно із станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95% (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм.

Основним циркулюючим метаболітом у людей є N-деметильоване похідне піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16% AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом складають приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC_(0–48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro досліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення Кі на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2–4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (Кі =34,7 мкмоль). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення. Після перорального застосування міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу, приблизно 81% дози виявляють протягом 7 днів у калі (68% дози) та сечі (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% з калом та 5% із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика.

Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення t_1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату один раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер в діапазоні від 25 до 1000 мг іматинібу після прийому всередину. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5–2,5 разу більшим в стані рівноваги при введенні препарату один раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція була у 1,5 разу вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’язок з фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів в печінку ймовірно може призводити до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика в популяціях

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12% у пацієнтів віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значущою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла в кілограмах. Впливу статі на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей

Як і в дорослих пацієнтів, іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому педіатричними пацієнтами в дослідженнях фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та 340 мг/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів. Порівняння AUC_(0–24) у день 8 та день 1 при застосуванні дози 340 мг/м²/добу виявило накопичення в 1,7 разу після повторного прийому один раз на добу.

Порушення функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5–2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 разу рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної індівідуальної варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR" на одному боці та “ SA" (риска між буквами) — на іншому.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 400 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR" на одному боці та “SL" — на іншому.

Термiн придатності.

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30^oС в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки 100 мг по 60 шт. в упаковці. Таблетки 400 мг по 30 шт. в упаковці.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland (для таблеток по 100 мг та по 400 мг).

або:

Виробник.

Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ/Novartis Pharma Produktions GmbH.

Місцезнаходження.

Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер (Баден-Вюртемберг), Німеччина/

Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr (Baden-Wurttemberg), Germany (для таблеток по

100 мг).