ОРУНГАЛ Ціна

Склад:

1 мл розчину містить:

діюча речовина: 10 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), пропіленгліколь, кислота хлористоводнева концентрована, вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, натрію гідроксид, сахарин натрію, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Ітраконазол. Код АТС J02A C02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих і пацієнтів з імунодефіцитом.

Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мл).

Протипоказання.

• Підвищена індивідуальна чутливість до препарату або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Одночасне застосування препаратів, що метаболізуються за участю ферменту CYP3A4 і здатні збільшити та подовжити як терапевтичну, так і побічну дію. Одночасне застосування може призвести до підвищеного рівня концентрації цього субстрату у плазмі крові та спричинити подовження інтервалу QT і шлуночкову тахікардію, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння, а також аритмії з летальним наслідком.
• Пероральний розчин Орунгалу^® не слід застосовувати пацієнтам з вентрикулярною дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєвонебезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).
• Пероральний розчин Орунгал^® не слід застосовувати під час вагітності при відсутності життєвих показань.

Спосіб застосування та дози.

Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від прийому їжі щонайменше 1 годину після застосування препарату.

При лікуванні кандидозу порожнини рота і/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу:

200 мг (2 мірні чашки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід продовжувати ще на один тиждень.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу, при резистентності до флуконазолу: 100–200 мг (1–2 мірні чашки) на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, слід припинити застосування препарату через 14 днів.

Профілактика системних грибкових інфекцій:

Внутрішньо 5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофілів нижче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал^® продовжують до відновлення числа нейтрофілів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал^â.

Діти.

Оскільки клінічні дані щодо застосування перорального розчину Орунгал^® дітям обмежені, рекомендується застосовувати Орунгал^® лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив.

Профілактика грибкових інфекцій.

Клінічні дані щодо застосування перорального розчину Орунгал^® дітям, хворим на нейтропенію, обмежені. Безпечним є дозуванням 5 мг/кг двічі на добу.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки клінічні дані щодо застосування перорального розчину Орунгал^® пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал^® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив. Дозу, рекомендовану для застосування, слід обирати зважено, враховуючи знижені функції печінки, нирок чи серця, а також супровідну хворобу чи іншу лікарську терапію.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід бути обережними, застосовуючи препарат пацієнтам цієї групи.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними, застосовуючи препарат пацієнтам цієї групи. Може бути необхідне коригування дози.

Побічні реакції.

Приблизно у 9% пацієнтів можуть спостерігатися побічні реакції при застосуванні ітраконазолу. У пацієнтів з тривалою (понад 1 місяць) терапією частота побічних ефектів вища (приблизно 15%). Найчастіше спостерігалися побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, печінки та шкіри.

Побічні реакції препарату систематизовані відносно кожної з систем органів залежно від частоти, з використанням такої класифікації: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і <1/10), нечасто (≥ 1/1000 і <1/100), рідко (≥ 1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто — лейкопенія, гранулоцитопенія,тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Невідомо — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, гіперчутливість.

З боку метаболізму.

Нечасто — гіпокаліємія.

Невідомо — гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи.

Часто — головний біль.

Нечасто — периферична нейропатія, запаморочення.

Невідомо — парестезія, гіпестезія.

З боку органів зору.

Нечасто — розлади зору, включно з нечіткістю зору та диплопією.

З боку органів слуху.

Невідомо — тиніт, тимчасова або постійна втрата слуху.

З боку серця.

Невідомо — застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи.

Часто — диспное.

Невідомо — набряк легень.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто — абдомінальний біль, блювання, нудота, діарея, дисгевзія.

Нечасто — диспепсія, запор.

Невідомо — панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто — порушення функції печінки.

Нечасто — гепатит, гіпербілірубінемія.

Невідомо — гепатотоксичність, гостра печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто — висип.

Нечасто — свербіж.

Невідомо — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, кропив’янка, алопеція, фоточутливість.

З боку опорно-рухового апарату.

Невідомо — міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи.

Невідомо — полакіурія, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи.

Невідомо — порушення менструального циклу, еректильна дисфункція.

Загальні розлади та розлади у місці застосування.

Часто — пірексія.

Нечасто — набряк.

Дослідження.

Невідомо — збільшення рівня креатинфосфокінази крові.

Передозування.

Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах.

Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Розчин ітраконазолу для перорального застосування вагітним можна призначати лише за життєвими показаннями, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив на плід.

Епідеміологічні дані впливу Орунгал^® під час першого триместру вагітності, головним чином у пацієнток, які отримували короткочасне лікування вульвовагінального кандидозу, не показали підвищеного ризику виникнення вад розвитку порівняно з контрольною групою, яка не піддавалася впливу жодного тератогенного агента.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають розчин ітраконазолу для перорального застосування, необхідно користуватися адекватними засобами контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

Дуже незначна кількість ітраконазолу може проникати у грудне молоко. Пероральний розчин Орунгалу^® не слід застосовувати у період годування груддю.

Діти.

Оскільки клінічних даних про застосування дітям перорального розчину ітраконазолу недостатньо, розчин ітраконазолу можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Дослідження безпеки Орунгалу^® проводилися серед 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років, у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу^® для профілактики грибкових інфекцій або лікування оральної молочниці чи системних грибкових інфекцій за умови безпеки даних.

Частота таких побічних реакцій, як блювання (36%), пропасниця (30,8%), діарея (28,4%), запалення слизової оболонки (23,2%), висипання (22,8%), біль у животі (17,2%), нудота (15,6%), артеріальна гіпертензія (14%), кашель (11,2%), була вища, ніж у дорослих.

Особливості застосування.

Порушення функції серця.

Виявлено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язаної з прийомом Орунгалу^®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах. Отже, можна передбачити, що ризик серцевої недостатності може підвищуватись із добовою дозою ітраконазолу.

Орунгал^® не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як клінічна обґрунтованість застосування препарату, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування проводять з обережністю. Під час лікування необхідно моніторувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу^® необхідно припинити.

Слід бути обережними при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів.

Можливість взаємодії.

Розчин Орунгал^® для перорального застосування має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами, що може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або супутнього лікарського засобу, появи загрозливих для життя ефектів та/або раптової смерті. Ліки, які протипоказані, не рекомендовані або рекомендовані для одночасного застосування у комбінації з ітраконазолом, зазначені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування пацієнтам літнього віку.

Оскільки недостатньо клінічних даних про застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Слід зважено обирати дозу, рекомендовану для застосування, враховуючи знижені функції печінки, нирок чи серця, а також супровідну хворобу чи іншу лікарську терапію.

Застосування дітям

Оскільки недостатньо клінічних даних про застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки.

У дуже рідких випадках при застосуванні розчину Орунгал^® розвивалося тяжке токсичне ураження печінки, у тому числі кілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки. Декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі — у перший тиждень лікування. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію розчином Орунгал^®. Пацієнтів слід проінструктувати про ознаки та симптоми, що передбачають виникнення гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки. У більшості випадків тяжкого токсичного ураження печінки це відбувалося у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, у хворих з іншими тяжкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші гепатотоксичні лікарські засоби.

Клінічні дані щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам з ураженням печінки обмежені. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам цієї групи. Ретельний моніторинг рекомендований.

Пацієнтам з підвищеною активністю печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок застосування інших препаратів не слід призначати терапію препаратом Орунгал^®, за винятком тих випадків, коли очікувана користь переважає ризик ураження печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно під час лікування контролювати рівень печінкових ферментів.

Печінкова недостатність.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід бути обережними, застосовуючи препарат пацієнтам цієї групи.

Ниркова недостатність.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам цієї групи. Коригування дози може бути необхідне.

Профілактика пацієнтів з нейтропенією

Дослідження показали, що найбільш частою побічною реакцією є діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу^® в таких випадках.

Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією

Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нейтропенією, які застосовували Оругнал^® з метою лікування орального кандидозу та/або кандидозу стравоходу.

Нейропатія.

У разі виникнення нейропатії, спричиненої пероральним прийомом розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна чутливість.

Інформації про наявність перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими препаратами немає. Проте слід з обережністю призначати Орунгал^®, розчин для перорального застосування, пацієнтам з гіперчутливістю до інших препаратів азолової групи.

Перехресна резистентність

При систематичному кандидозі за наявності видів Candida, резистентних до флюконазолу, є йморність виникнення резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Не рекомендовано взаємозаміняти Орунгал^®, розчин для перорального застосування, та Орунгал^®, капсули, оскільки експозиція розчину більша, ніж у капсул, навіть за умови еквівалентної дози.

Втрата слуху.

Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал^®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності для запобігання аспергільозу.

Розчин для перорального застосування Орунгал^® містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі

з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами ймовірність побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху, які можуть розвинутися у деяких випадках, слід взяти до уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне застосування ітраконазолу з потенційними індукторами ферменту СYРЗА4, такими як: антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин; протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн; противірусні: ефавіренц, невірапін; рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum); призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксіітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування.

Одночасне застосування потенційних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту. Потенційні інгібітори цього ферменту, такі як ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин, можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

антибактеріальні: ципролоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

противірусні: ритонавірпідсилений дарунавір, ритонавірпідсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці ліки слід приймати з обережністю при одночасному застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію в плазмі крові яких збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксіітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуться CYP3A4 та подовжуть інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Такі взаємодії можна охарактеризувати як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади ліків, концентрація яких збільшується при одночасному прийомі з ітраконазолом, наведено у таблиці з відповідними рекомендаціями.

^aТакож див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

^b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих добровольців.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження ергостеролу та порушення синтезу мембран грибами.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Механізм може бути описаний як:

• надмірна експресія ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• точкова мутація в ERG11, що призводить до зниження афінітету14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірна експресія переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме — видалення ітраконазолу з його мішені);
• перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів;

Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів, за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI контольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, локальна інформація відносно резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо локальна поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше в деяких видах інфекцій є сумнівною.

In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та культурального середовища, яке використовується.

З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватись. Чутливість у таблиці, наведеній нижче, ґрунтується на MIC₉₀< 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

¹ Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі не з Європи.

² Були повідомлення про ітраконазолрезистентні штами Aspergillusfumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

Діти

Толерантність та безпека ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (в середньому 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. У більшості пацієнтів (78%) була наявна алогенна трансплантація кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з результатами досліджень не було зроблено ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності. Найчастішими побічними ефектами були блювання, порушення функцій печінки та абдомінальний біль.

Фармакокінетика.

Загальна фармакокінетична характеристика. Фармакокінетика ітраконазолу досліджувалась у здорових доброврльців, особливих груп населення та пацієнтів після разового та багаторазового прийому доз.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому розчину для внутрішнього застосування Орунгал^®. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування після прийому їжі становить приблизно 55% і збільшується на 30% після прийому розчину для внутрішнього застосування Орунгал^® натще.

Розподіл. Більшість ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% — гідроксиметаболіт). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2% ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Ітраконазол розподіляється у великому об’ємі (>700 л), що припускає його значне поширення в тканини. Було виявлено, що концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці і м’язах у 2–3 рази вищі, ніж відповідні концентрації у плазмі крові.

Біотрансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Один з таких метаболітів, гідроксіітраконазол, in vitro має протигрибкову дію порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівні гідроксіітраконазолу у плазмі крові були майже у 2 рази вищі, ніж відповідні рівні ітраконазолу.

Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу.

Виведення. 35% ітраконазолу виводиться у вигляді неактивного метаболіту з сечею протягом тижня і 54% — з калом. Ниркова екскреція початкової речовини становить менше 0,03% дози. Від 3 до 18% дози початкової речовини виділяється з калом. Кліренс ітраконазолу зменшується при вищих дозах внаслідок насичуваного печінкового метаболізму.

Лінійність/нелінійність. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові у разі багатократного дозування. Стійкий стан концентрації в цілому досягається в межах 15 днів з максимальною концентрацією (C_max) та значенням площі під фармакокінетичною кривою (AUC), у 4–7 разів вищими, ніж такі після однієї дози. Середній період напіввиведення ітраконазолу становить приблизно 40 годин після повторного дозування.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців з цирозом печінки. Статистично значимих відмінностей в AUC_∞ (площа під фармакокінетичною кривою) між цими двома групами не було. Статистично значиме зниження в середньому C_max (47%) та дворазове збільшення періоду напіввиведення (37 ±17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу.

Ниркова недостатність. Доступні обмежені дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при призначенні препарату цій категорії хворих.

Діти

На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали пероральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було засвідчено, що дія ітраконазолу була вищою у дітей віком від 6 до 14 років, порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі крові досягала протягом 3–5 днів з початку лікування і підтримувалась протягом усього лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Термін придатності. 2 роки. Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 150 мл у флаконах із темного скла разом з дозатором.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія/JanssenPharmaceutica N.V., Belgium.

Місцезнаходження.

Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія/Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgium.