ПРЕЗИСТА Ціна

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 400 та 600 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, OPADRY^® II Yellow 85F92450 (титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, частково гідролізований спирт полівініловий) — для таблеток по 400 мг, OPADRY^® II White 85F18422 (макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), частково гідролізований спирт полівініловий) — для таблеток по 600 мг.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A Е.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Презиста у комбінації зі 100 мг ритонавіру (Презиста/ритонавір) та іншими антиретровірусними агентами показаний для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих пацієнтів, у яких раніше вже застосовувалось антиретровірусне лікування.

Препарат Презиста 400 мг у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування ВІЛ у дорослих пацієнтів, які раніше не застосовували антиретровірусну терапію.

Протипоказання.

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Пацієнти з тяжкою (Child-plug, клас С) печінковою недостатністю.

Комбінація рифампіцин та Презиста протипоказана при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру.

Комбінацію лопановір/ритонавір не слід застосовувати з Презистою, оскільки одночасне застосування може призвести до значного зниження концентрації дарунавіру, що може, в свою чергу, значно зменшити терапевтичний ефект дарунавіру.

Рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), не слід застосовувати при прийманні Презисти внаслідок ризику зменшення концентрації в плазмі і зниження клінічних ефектів дарунавіру.

Одночасне застосування дарунавіру із 100 мг ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов'язано з виникненням серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать антиаритмічні (аміодарон, бепридил, квінідин, системний лідокаїн); протиастматичні (астемізол, терфенадин); препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін та метилергоновін); препарати, що збільшують моторику травного тракту (цисаприд); нейролептики (пімозид, сертиндол); седативні/снодійні (триазолам, мідазолам, що приймаються внутрішньо (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. Розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії" та інгібітори HMG-CoA редуктази (симвастатин і ловастатин) (дивись розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії ").

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції.

Препарат Презиста слід призначати у комбінації із 100 мг ритонавіру як засіб, що покращує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії Презиста/ритонавір необхідно ознайомитись з інформацією щодо застосування ритонавіру.

На початку лікування Презистою одночасно зі 100 мг ритонавіру слід дотримуватися обережності, враховуючи історію лікування кожного пацієнта і форми мутацій, асоційовані з різними агентами. Генотипічне та фенотипічне тестування (якщо це можливо) та історія лікування повинні супроводжувати застосування Презисти.

Дорослі пацієнти, які раніше не застосовували антиретровірусну терапію.

Рекомендована доза Презисти — 800 мг один раз на день у комбінації зі 100 мг ритонавіру; комбінацію приймають під час вживання їжі. Пацієнти мають бути поінформовані про те, що препарат Презиста слід приймати з низькою дозою ритонавіру протягом 30 хвилин після їди. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру.

Дорослі пацієнти, у яких раніше вже застосовувалось антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Презисти — по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу; комбінацію приймають під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру.

Після початку терапії препаратом Презиста пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Пацієнти літнього віку.

Для цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація (див. розділи “Особливості застосування" та “Фармакокінетика").

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Не рекомендується зменшувати дозу для пацієнтів із середньою (Child-plug, клас А) або помірною (Child-plug, клас В) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Презисту у цих пацієнтів. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпечності. Тому Презисту не слід застосовувати у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (Child-plug, клас С) (див. розділи “Протипоказання", “Особливості застосування" та “Фармакокіне-тика").

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

У випадку, якщо доза Презисти та/або ритонавіру була пропущена в межах 6 годин звичайного застосування, пацієнта слід проінструктувати щодо приймання прописаної дози Презисти та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо це сталося більше ніж через 6 годин звичайного часу приймання, пропущену доза не слід приймати, пацієнт повинен продовжувати звичайну програму дозування.

Ці вказівки базуються на 15 годинах періоду напіввиведення дарунавіру у присутності ритонавіру і рекомендованому інтервалі дозування близько 12 годин.

Побічні реакції.

Небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як часто (≥1/100, <1/10) та нечасто ( ≥1/1000 , <1/100).

Тяжкі випадки шкірних висипів, включаючи мультиформну еритему та синдром Стівенса-Джонсона, спостерігалися у клінічних дослідженнях одночасного застосування Презисти/100 мг ритонавіру.

Наступні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які не застосовували антиретровірусну терапію.

Небажані побічні явища помірної інтенсивності, що спостерігались більше ніж у одного пацієнта:

Часто: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, головний біль, діарея, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Нечасто: гіперліпідемія, нудота, абдомінальний біль, підвищення рівня аспартат-амінотрансферази, висипання (включаючи макулопапульозні висипання), алергічний дерматит, свербіж.

Небажані побічні явища всіх рівнів тяжкості, що спостерігались більше ніж у одного пацієнта:

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, анорексія, безсоння, головний біль, запаморочення, дизгевзія, блювання, абдомінальний біль, абдомінальний дискомфорт, абдомінальне розтягнення, метеоризм, підвищення рівня аланінамінотрансферази, висипання (включаючи макулопапульозні, папульозні висипання), алопеція, сухість шкіри, свербіж, стомленість.

Нечасто: інфекції верхніх дихальних шляхів, цукровий діабет, гіперліпідемія, незвичайні сновидіння, гіпоестезія, порушення уваги, сонливість, диспепсія, відрижка, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, алергічний дерматит, кропив’янка, дерматит, нічна пітливість, міалгія, спазми м’язів, астенія.

Комбінована антиретровірусна терапія із застосуванням інгібіторів протеази ВІЛ-інфікованих пацієнтів може супроводжуватись перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія), що проявляється втратою периферійного та лицьового підшкірного жиру, збільшенням кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз та скупченням жиру на задній поверхні шиї.

Комбінована антиретровірусна терапія може також спричинити такі метаболічні порушення: гіпертригліцеридемію, гіпохолестеринемію, інсулінову резистентність, гіперглікемію та гіперлактатемію.

Повідомлялось про випадки підвищення креатинфосфокінази, про міалгію, міозити та рідко- рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з NRTIs.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресивною хворобою ВІЛ або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією. Частота цих випадків невідома.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початкової антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції.

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази.

ВІЛ-інфіковані пацієнти із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або вірусу гепатиту С.

Серед 1968 пацієнтів, що одночасно приймали Презисту та ритонавір 600/100 мг двічі на день, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В або С. Супутньо інфіковані пацієнти з більшою ймовірністю мали вихідний рівень і лікування виникнення підвищення рівня трансаміназ печінки, ніж пацієнти без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ “Особливості застосування").

Передозування.

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста в комбінації зі 100 мг ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста в комбінації з ритонавіром, при цьому побічні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Презистою не відомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників. Для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, показані промивання шлунка та очищувальна клізма. Може бути призначене активоване вугілля для виведення абсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв'язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Повноцінних досліджень застосування дарунавіру у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили у дарунавіру токсичної активності або негативного впливу на репродуктивну функцію чи фертильність. Комбінацію препаратів Презиста/100мг ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише у тих випадках, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Не відомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що препарат потрапляв у молоко і у великих кількостях (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик серйозних побічних ефектів у дітей, пов'язаних з дією дарунавіру, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста повинні утримуватися від годування груддю.

Діти.

Презиста не рекомендується для застосування дітям, оскільки відсутні дані щодо безпечності, ефективності .

Особливості застосування.

Пацієнтів слід поінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ. Пацієнтам слід роз'яснити необхідність дотримання відповідних заходів безпеки.

Презисту слід застосовувати тільки в комбінації зі 100 мг ритона віру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділ “Фармакокінетика").

Підвищення дози ритонавіру вище ніж рекомендовано в розділі “Спосіб застосування та дози", незначно підвищує концентрацію дарунавіру і не рекомендується.

Пацієнти літнього віку.

Інформація про застосування Презисти пацієнтами віком 65 років та старше досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів цим препаратом, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки та вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

При застосуванні Презисти у 0,5% пацієнтів були зафіксовані тяжкі випадки висипань, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. Мультиформна еритема та синдром Стівенса-Джонсона спостерігались рідко (< 0,1%).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомою алергією на сульфонаміди.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпечність та ефективність Презисти не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту слід з обережністю застосовувати пацієнтам із середньою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти з хронічним гепатитом В і С, що лікувалися комбінованими противірусними засобами, підвищують ризик тяжких і потенційно фатальних печінкових небажаних реакцій. У випадку супутньої терапії гепатитів В і С, будь ласка, посилайтесь на обгрунтовану інформацію про лікарський засіб для цих препаратів.

У пацієнтів із захворюваннями печінки, включно з активним хронічним гепатитом, під час комбінованої антиретровірусної терапії може збільшуватися частота порушень функції печінки, тому слід проводити моніторинг біохімічних показникі відповідно до стандартної практики. При виявленні ознак погіршення функції печінки лікування комбінацією Презиста/ритонавір слід призупинити або припинити взагалі.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв'язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включно із спонтанними шкірними гематомами та гемартрозом, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половини описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуте припущення про причину зв'язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію однак механізм цього зв'язку встановлений не був. Хворих на гемофілію, слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Цукровий діабет/гіперглікемія.

У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, включно з інгібіторами протеази, описані вперше виявлені випадки цукрового діабету, гіперглікемія або погіршення перебігу вже існуючого діабету. У деяких з цих пацієнтів гіперглікемія була тяжкою і в ряді випадків супроводжувалася кетоацидозом. У багатьох пацієнтів мали місце супутні захворювання, деякі з яких потребували лікування препаратами, що сприяють розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жиру та метаболічні порушення.

Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На даний час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунута гіпотеза про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами оберненої транскриптази. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії пов'язаний з такими факторами, як літній вік, а також тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натщесерце. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами.

Етіологія обгрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінації противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких симптомів запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти/100 мг ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Деякі дослідження взаємодії проводились з меншою за рекомендовану дозу дарунавіру. Ефекти одночасного застосування лікарських засобів мають бути відповідно зменшені і має бути показаний клінічний моніторинг безпечності. Для повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії".

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Даних щодо впливу терапії комбінацією Презиста/ритонавір на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою недостатньо. Але у зв'язку з можливістю розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, під час лікування комбінацією Презиста/ритонавір слід з обережністю керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування комбінації Презиста/ритонавір та препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії. Комбінацію Презиста/ритонавір не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментом CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (малий терапевтичний індекс). До таких препаратів належать аміодарон, бепридил, квінідин, системний лідокаїн, астемізол, терфенадин, мідазолам, що приймається внутрішньо, триазолам, цизаприд, пімозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин та алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін) (див. розділ “Протипоказання").

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на день. Тому Презиста має застосовуватись тільки в комбінації зі 100 мг ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділи “Особливості застосування" та “Фармакокінетика").

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 та пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації Презиста/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарин) та CYP2С19 (наприклад, метадон), може призвести до зниження системного розпо-ділу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект. Хоча

in vitro досліджувався лише вплив CYP2С8, одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад, паклітаксел, розіглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного розподілу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Лікарські засоби, дії яких піддаються дарунавір/ритонавір

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, які є індукторами активності CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призведе до зниження концентрації в плазмі крові дарунавіру та ритонавіру (наприклад, рифампіцин, рифабутин, екстракт звіробою, ліпонавір).

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру та інших лікарських засобів, які інгібують CYP3A, може зменшити кліренс дарунавіру та ритонавіру та призвести до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові (наприклад, індинавір, системні азоли, такі як кетоконазол і клотримазол). Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Деякі дослідження взаємодії проводились з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано. Ефекти одночасного застосування лікарських засобів мають бути відповідно зменшені і має бути показаний клінічний моніторинг безпечності. Для одержання повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії".

Взаємодія Дарунавіру/ритонавіру з інгібіторами протеази.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (К_D 4,5 х 10^{-12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів} Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro. Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізольованих ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 гостро інфікованих ліній Т-клітин, людських периферальних кров’яних мононуклеарних клітин та людських моноцитів/макрофагів з медіаною ЕС₅₀ величиною в межах 1,2–8,5 нМ (0,7 — 5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О первинно ізольованих з ЕС₅₀ величиною в межах від <0,1 до 4,3 нМ (0,7 — 5,0 нг/мг). Ця величина ЕС₅₀ нижче 50% клітинної токсичної концентрації в межах від 87 мкМ до >100 мкМ.

Величина ЕС₅₀ дарунавіру збільшується при факторі медіани 5,4 у присутності людської сироватки. Дарунавір виявляє синергічну антивірусну активність при дослідженні з інгібітором протеази ритонавіром, нелфінавіром або ампренавіром та додатковою антивірусною активністю при дослідженні комбінацій з інгібітором протеази індинавіром, секвінавіром, лопінавіром, атазановіром або типринавіром, нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази зидовудином, ламівудином, залцитабіном, диданозином, ставудином, абакавіром, емтрицитабіном або тенофовіром, з іншими антиретровірусними агентаминевірапіном, делавірдином або ефавіренцем та інгібітором синтезу енфувіртидом. Не виявлявся антагонізм між дарунавіром та будь-яким з антиретровірусних агентів.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру ВІЛ-1 (діапазон: 53–641 разів величини ЕС₅₀) з 9 ВІЛ-1 штамів містили складну резистентно асоційовану мутацію, показану мінімум з 8 дарунавір in vitro відібраних мутацій були необхідними в ВІЛ-1 протеазі для виявлення вірусної резистентності до дарунавіру.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Ця розбіжність може бути пояснена більш високими концентраціями альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв'язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір інгібує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція. Після застосування внутрішньо дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при застосуванні внутрішньо становить близько 37% і збільшувалася до 82% у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому внутрішньо 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натщесерце відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритонавіру була на 30% нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Характер їжі не впливав на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл. Близько 95% дарунавіру зв'язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± SD) і збільшувався до 131±49,91 (середнє значення ± SD) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.

Метаболізм. В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому Р450, майже виключно ферментом ЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І ^І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на долю незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано, щонайменше, 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ становила не менше 1/10 від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг ^І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5% та 13,9% радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На долю незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 та 7,7% радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,91 л/г в присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи.

Діти. Дослідження фармакокінетики дарунавіру в комбінації з ритонавіром у дітей ще не закінчилися, тому на даний час інформації щодо рекомендації тієї або іншої дози недостатньо.

Пацієнти літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у вікових групах 18–75 років (із врахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 65 років і старше). Однак лише обмежена кількість даних була доступна для пацієнтів старше 65 років.

Стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8%) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Результати досліджень із застосуванням С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7% прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30–60 мл/хв, п — 20).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різноманітних доз при одночасному застосуванні Презисти з ритонавіром (600/100 мг) двічі на день було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з середньою (клас А, n=8) та помірною (клас В, n=8) печінковою недостатністю були схожими з такими у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55% (клас А) і 100% (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення не відома, однак застосовувати Презисту слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не встановлювався.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 400мг -світло жовті овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом “400 MG" на одному боці та “ТМС" — з іншого;

таблетки по 600мг — білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом “600 MG" з одного боку та “ТМС" — з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності та кришкою захищенною від випадкового відкривання дітьми. По 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

«Янссен — Сілаг С.п.А», Італія; «Янссен Орто ЛЛС», США.

«Janssen-Cilag S.p.A», Italy; «Janssen-Orto LLC», USA.

Місцезнаходження.

Віа С. Янссен, I–04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія.

Via C. Janssen I–04010 Borgo San Michele, Latina, Italy.

Стейт Роуд 933 км 0.1, Мемі Ворд Гурабо, Пуерто Ріко, 00778, США.

State Road 933 KM 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico 00778, USA.