Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: rituximab;
основні властивості лікарської форми: ритуксимаб — химеричні моноклональні антитіла миші/людини, що специфічно зв'язуються з трансмембранним антигеном CD20. Цей антиген розташований на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах. Ритуксимаб зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах та ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність. Препарат являє собою прозору або опалесціюючу рідину, безбарвну чи блідо- жовтого кольору.
Якісний та кількісний склад:
діюча речовина: 1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон містить 100 мг/10 мл або 500 мг/50 мл ритуксимабу;
допоміжні речовини: натрію цитрат дигідрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін'єкцій, буфер (кислота хлористоводнева або натрію гідроксид).
Форма випуску: концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби (моноклональні антитіла).
Код за АТС: L01X С02.
Імунологічні і біологічні властивості
Фармакодинаміка. Ритуксимаб — химеричні моноклональні антитіла миші/людини, що специфічно зв'язуються з трансмембранним антигеном CD20. Цей антиген розташований на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Цей антиген експресується більш, ніж у 95% В-клітинних неходжкінских лімфом. Після зв'язування з антитілом, CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілами.
Ритуксимаб зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах та ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗС) і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ). Окрім того, проведені in vitro дослідження показали, що ритуксимаб сенсибілізує лінії В-клітинної лімфоми людини до цитотоксичної дії деяких хіміотерапевтичних препаратів.
Медіана числа В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми, а через 6 місяців починає відновлюватися, повертаючись до норми між 9 і 12 місяцями після завершення терапії. У 67 хворих, обстежених на предмет наявності антитіл до білків миші, цих антитіл виявлено не було. Антихимерні антитіла були виявлені у 1,1% (4 хворих) із 356 обстежених.
Фармакокінетика
Неходжкінська лімфома
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з неходжкінською лімфомою при однократному або багаторазовому введенні препарату РИТУКСИМ у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування CHOP неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2 (вірогідно, пов'язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням)) і об'єм розподілу в плазмі (VI) становлять 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л, відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень СВ19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливає на CL2 ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем СВ19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня СВ19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника VI залежать від величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) і від хіміотерапії по схемі CHOP, і становлять 27,1% і 19%, відповідно. Вік, стать, расова належність, загальний стан по шкалі ВООЗ не впливають на фармакокінетику ритуксимабу. Таким чином, корекція дози ритуксимабу в залежності від вище перерахованих факторів суттєво не вливає на фармакокінетичну варіабельність. Середня максимальна концентрація (Сmах) зростає після кожної інфузії: після першої інфузії становить 243 мкг/мл, після четвертої інфузії — 464,7 мкг/мл, а після восьмої інфузії — 550 мкг/мл. Ритуксимаб виявлявся у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.
Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії CHOP був практично таким же, як і при монотерапії.
Хронічний лімфолейкоз
Середня максимальна концентрація (Сmах) після п'ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м2 становить 408 мкг/мл, середній термінальний період напіввиведення — 32 дні (від 14 до 62 днів).
Ревматоїдний артрит
Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 днів), середній системний кліренс — 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об'єм розподілу — 4,61 (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та 20,4 дні, відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, площа поверхні тіла і стать були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об'єм розподілу і швидший кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов'язані із статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна.
Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1 та 15 день в чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Сmах для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Сmах коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг, і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення Сmах було вищим на 16–19% після другої інфузії порівняно з першою інфузією для обох доз.
Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Сmах для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг, і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг, і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники для ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.
Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактору некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними із Сmах, що становила 369 мкг/мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення 19,2 дня.
Немає фармакокінетичних даних у хворих з порушенням функції печінки і нирок.
Показання для застосування
Неходжкінські лімфоми
Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадії які є резистентними до хіміотерапії, або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії. С020-позитивні дифузні В-великоклітинні неходжкінські лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон). Раніше неліковані фолікулярні лімфоми III–IV стадії в комбінації з хіміотерапією. Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію. Хронічний лімфолейкоз
Раніше нелікований і рецидивуючий/рефрактерний хронічний лімфолейкоз у комбінації з
хіміотерапією.
Ревматоїдний артрит
Активний ревматоїдний артрит у дорослих у комбінації з метотрексатом при неефективності або непереносимості лікування іншими захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПП), у тому числі лікування одним чи більше інгібітором фактору некрозу пухлини. При застосуванні у комбінації з метотрексатом, РИТУКСИМ зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.
Спосіб застосування та дози
Неходжкінська лімфома
Корекція дози в ході терапії
Зменшувати дозу препарату РИТУКСИМ не рекомендується. Якщо РИТУКСИМ вводиться у комбінації з хіміотерапією, потрібно користуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.
Фолікулярна неходжкінська лімфома
Комбінована терапія
Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить: 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів. Препарат РИТУКСИМ слід вводити в 1 день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компоненту хіміотерапії.
Підтримуюча терапія
Раніше нелікована фолікулярна лімфома
Раніше нелікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат РИТУКСИМ призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз в 2 місяці (починаючи через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки.
Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома
Хворим з рецидивом/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат РИТУКСИМ призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз в 3 місяці (починаючи через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки. Монотерапія
Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома
Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ при застосуванні у монотерапії для індукційного лікування пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом РИТУКСИМ у вигляді монотерапії у пацієнтів, в яких була отримана відповідь на попередню монотерапію препаратом РИТУКСИМ з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузй) раз на тиждень протягом 4 тижнів.
Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома
Препарат РИТУКСИМ варто застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ — 375 мг/м2 поверхні тіла — вводиться в 1 день кожного циклу 8 циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компоненту схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування препарату РИТУКСИМ у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не підтверджені.
Хронічний лімфолейкоз
У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести, починаючи за 48 годин до початку інфузії препарату РИТУКСИМ, профілактику із застосуванням адекватної гідратації та призначення засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини. При кількості лімфоцитів більше 25 х 109/л рекомендується призначення преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією препарату РИТУКСИМ з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій і/чи синдрому вивільнення цитокінів.
Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом становить 375 мг/м2 поверхні тіла — вводиться в 0 день першого циклу з наступним введенням у дозі 500 мг/м поверхні тіла — вводиться в 1 день кожного наступного циклу протягом всього 6 циклів. Хіміотерапію слід проводитиси після інфузії препарату РИТУКСИМ. Ревматоїдний артрит
Хворим на ревматоїдний артрит з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій за 30 хвилин до застосування препарату РИТУКСИМ необхідно вводити метилпреднізолон внутрішньовенно у дозі 100 мг. Перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні анальгетика/антипіретика (наприклад, парацетамола) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідраміна).
Курс терапії препаратом РИТУКСИМ складається з 2-х внутрішньовенних введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза препарату РИТУКСИМ становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступне введення препарату у дозі 1000 мг проводиться через 2 тижні.
Потреба у подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому випадку повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання.
Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно ретельно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі.
Перша інфузія першого курсу
Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/годину. Надалі її можна збільшувати на 50 мг/годину кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/годину.
Друга інфузія кожного курсу
Наступні інфузії препарату РИТУКСИМ можна починати зі швидкості введення 100 мг/годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину.
Дозування в особливих випадках
Діти. Безпека та ефективність препарату РИТУКСИМ у дітей не встановлені.
Хворі літнього віку (>65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.
Спосіб введення
Препарат РИТУКСИМ вводять внутрішньовенно, інфузійно (повільно), через окремий катетер. Інфузії препарату РИТУКСИМ слід проводити під ретельним наглядом кваліфікованого та досвідченого лікаря, за наявності необхідних умов для проведення реанімаційних заходів у повному обсязі.
Не можна вводити препарат внутнішньовенно струйно чи болюсно.
Перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні анальгетика/антипіретика (наприклад, парацетамола) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідраміна).
Хворим на ревматоїдний артрит премедикація глюкокортикоїдами застосовується з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій
Варто проводити також премедикацію глюкокортикоїдами, особливо, якщо препарат РИТУКСИМ не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди. Перша інфузія
Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/годину. Надалі її можна збільшувати на 50 мг/год. кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год. Наступні інфузії
Наступні інфузії препарату РИТУКСИМ можна починати зі швидкості введення 100 мг/годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом на предмет появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема, виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити із швидкістю, що становить не більше, ніж половина початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі небажані реакції трапляються і вдруге, в кожному окремому випадку слід серйозно обміркувати рішення стосовно припинення лікування. Реакції легкої або помірної тяжкості, пов'язані з інфузією (розділ «Особливості застосування»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.
Правша приготування і збереження розчину
Препарат РИТУКСИМ постачається у стерильних, без консервантів, апірогенних флаконах для одноразового використання.
Потрібну кількість препарату РИТУКСИМ набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) із стерильним, апірогенним, 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід звернути увагу на те, щоб забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути на предмет сторонніх домішок або зміни забарвлення.
Приготований інфузійний розчин препарату РИТУКСИМ зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С і відповідно протягом 12 годин при кімнатній температурі.
З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин потрібно використати негайно. Якщо препарат не використовується відразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є під відповідальністю споживача та не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С і лише у тому випадку, якщо приготування розчину проводилося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Побічна дія
Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥1/1000 і < 1/100), рідко поширені (≥1/10000 і < 1/1000). Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз
Монотерапія РИТУКСИМОМ/підтримуюче лікування/застосування в комбінації з хіміотерапією
Загальний профіль безпеки застосування препарату РИТУКСИМ при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування препаратом РИТУКСИМ або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією. Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ, були пов'язані з інфузійною реакцією, та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічний реакцій, пов'язаних з інфузією, істотно зменшується при наступних інфузіях і становить менше 1% після введення восьмої дози препарату РИТУКСИМ.
Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов'язані з інфузною реакцією
(у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи.
Інфекції та інвазії: дуже поширені: бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; поширені: сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; частота невідома: серйозні вірусні інфекції.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені: нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; поширені: анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; непоширені: порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; частота невідома: пізня нейтропенія, транзиторне підвищення рівня IgМ в сироватці крові.
Порушення з боку імунної системи: дуже поширені: інфузійні реакції, ангіоневротичний набряк; поширені: підвищена чутливість; частота невідома: синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, реакція по типу сироваткової хвороби, анафілаксія, гостра зворотна тромбоцитопенія, пов'язана з інфузією.
Порушення обміну речовин, метаболізму, поширені: гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіпокальциемія.
Психічні розлади: непоширені: депресія, нервовість.
Неврологічні розлади: поширені: парестезії, гіпостезії, тривога, безсоння, вазодилятація,
головокружіння, неспокій; непоширені: спотворення смаку; частота невідома: черепно-мозкова невропатія, периферична невропатія, параліч лицевого нерва2 , втрата іншої чутливості2 .
Порушення з боку органу зору: поширені: порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт; частота
невідома: тяжка втрата зору2.
Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені: дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома: втрата слуху .
Кардіальні порушення: поширені: інфаркт міокарда*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; непоширені: лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; частота невідома: серцева недостатність3, тяжкі захворювання серця3.
Судинні розлади: поширені: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; частота невідома: васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені: бронхоспазм, захворювання дихальної системи, біль в грудній клітці, задишка, кашель, нежить; непоширені: астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; частота невідома: дихальна недостатність, легеневі інфільтрати, інтерстиційне захворювання легень4.
Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені: нудота; поширені: блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, закреп, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; рідко поширені: здуття живота; частота невідома: шлунково-кишкова перфорація4.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені: свербіж, висипання, алопеція*; поширені: кропив'янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; частота невідома: тяжкі бульозні шкірні реакції, токсичний епідермальний некроліз4.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: поширені: м'язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль в спині, біль в шиї, болі.
Розлади з боку сечовидільної системи: ниркова недостатність.
Загальні розлади: дуже поширені: лихоманка, озноб, астенія, головний біль; поширені: біль в пухлині, приливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність*; рідко поширені: біль в місці інфузії.
Дослідження: дуже поширені: зниження рівня ІgG.
Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувся на основі реакцій всіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за виключеням побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення розраховувся на основі лише тяжких реакцій (≥ 3 ступеню тяжкості за критеріями токсичності Національного інституту раку).
1У тому числі реактивація і первинні інфекції; частота базується при застосуванні схеми R-FС (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.
2Ознаки та симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалося у різний час протягом до декількох місяців після завершення терапії препаратом РИТУКСИМ.
3Спостерігалися переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також переважно асоціювалися з інфузійними реакціями.
4В тому числі випадки з фатальним наслідком.
РИТУКСИМ при терапії ревматоїдного артриту
Загальний профіль безпеки препарату РИТУКСИМ при ревматоїдному артриті визначений на основі даних, отриманих стосовно пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, а також отриманих в ході післяреєстраційного спостереження.
Найбільш частими небажаними реакціями, що виникали через прийом препарату РИТУКСИМ, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій в клінічних дослідженнях становила 23% при першій інфузії і зменшувалася при наступних інфузіях. Серйозні інфузійні реакції були непоширеними (0,5% пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу при лікуванні ревматоїдного артриту, в ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та реакцію по типу сироваткової хвороби.
Інфекції та інвазії: дуже поширені: інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів; поширені: бронхіт, синусит, гастроентерит, різнокольоровий лишай; рідко поширені: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, реактивація гепатиту В.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: рідко поширені: реакція по типу сироваткової хвороби.
Порушення з боку імунної системи: дуже поширені: * інфузійні реакції (артеріальна гіпертензія, нудота, висипання, гіпертермія, свербіж, кропив'янка, подразнення слизової оболонки горла, гарячі припливи, артеріальна гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваність, біль в ротовій порожнині та глотці, периферичний набряк, еритема); непоширені: *інфузійні реакції (генералізований набряк, бронхоспазм, хрипи, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція).
Порушення обміну речовин, метаболізму: поширені: гіперхолестеринемія.
Неврологічні розлади: дуже поширені: головний біль; поширені: парестезія, мігрень, запаморочення, ішіас.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені: алопеція.
Психічні розлади: поширені: депресія, тривожність.
Шлунково-кишкові розлади: поширені: диспепсія, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, утворення виразок в ротовій порожнині, біль у верхніх відділах живота.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: поширені: артралгія/м'язово- скелетний біль, остеоартрит, бурсит.
* Реакції, що мали місце під час або протягом 24 годин після інфузії. Пов'язані з інфузією реакції можуть виникати в результаті гіперчутливості та/або через механізм дії препарату. Інформація щодо окремих серйозних побічних реакцій
Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз
Монотерапія препаратом РИТУКСИМ/підтримуюче лікування/застосування в комбінації з хіміотерапією
Під час клінічних досліджень повідомлялися наступні небажані явища, при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування препаратом РИТУКСИМ порівняно з контрольними групами: токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.
Інфузійні реакції
Під час клінічних досліджень більше ніж у 50% пацієнтів були зареєстровані ознаки та симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших однієї до двох годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив'янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися близько у 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру зворотну тромбоцитопенію. Загострення уже існуючих серцевих захворювань, наприклад, стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась при наступних інфузіях і становила < 1% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом РИТУКСИМ.
Інфекції
РИТУКСИМ викликає В-клітинне виснаження приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у меншості пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівню імуноглобулінів у сироватці крові.
Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю, повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат РИТУКСИМ. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3 чи 4 ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування препаратом РИТУКСИМ протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відмічалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом двохрічного річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом РИТУКСИМ повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення — у деяких випадках з фатальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірус Джона Канінгема (JС) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) та вірус гепатиту С. Випадки ПМЛ з фатальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2% при лікуванні за схемою R-FС (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0% при лікуванні за схемою БС (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже існуючою саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними. Небажані реакції з боку крові
В клінічних дослідженнях монотерапії препаратом РИТУКСИМ, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали зворотний характер. Тяжка (ступеню 3/4) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування препаратом РИТУКСИМ протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. В дослідженнях препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеню 3/4 (R-СНОР 88% у порівнянні з СНОР 79%; R-FС 23% у порівнянні з FС 12%), нейтропенія (R-СVР 24% у порівнянні з СVР 14%; R-СНОР 97% у порівнянні з СНОР 88%; R-FС 30% у порівнянні з FС 19% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FС 3% у порівнянні з FС 1% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію, а нейтропенія в групі пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ разом з хіміотерапією, не була тривалою. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше, ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату РИТУКСИМ. В дослідженні препарату в якості лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Віnet] більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FС, ніж в групі лікування за схемою FС (R-FС 83% проти FС 71%). В дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі, тромбоцитопенія 3/4 ступеню спостерігалася у 11% пацієнтів в групі лікування за схемою R-FС порівняно з 9% пацієнтів в групі FС.
В дослідженнях препарату РИТУКСИМ за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів ІgМ в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в'язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівню ІgМ зазвичай поверталося принаймні до початкового рівню протягом 4 місяців.
Реакції з боку серцево-судинної системи
Про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом РИТУКСИМ повідомлялося у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час ін фузій повідомлялося про випадки аритмії 3 або 4 ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеню була порівняною у пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарду) у 3% пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ, порівняно з частотою < 1% в групі спостереження. В дослідженнях застосування препарату РИТУКСИМ у комбінації з хіміотерапією, частота серцевої аритмії 3 та 4 ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад, тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-СНОР (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії препарату РИТУКСИМ, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарду чи вже існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-СНОР та СНОР щодо частоти явищ з боку серця 3 і 4 ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарду та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку серця 3 чи 4 ступенів була низькою як у дослідженні препарату в якості лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FС, 3% для схеми лікування FС), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FС, 4% для схеми лікування FС).
Органи дихання
Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з фатальним наслідком.
Явища з боку нервової системи
Під час періоду лікування у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували лікування за схемою R-СНОР, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку нервової системи 3 чи 4 ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4% для схеми лікування R-FС, 4% для схеми лікування FС), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3% для схеми лікування R-FС, 3% для схеми лікування FС).
Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Ознаки та симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, мали місце визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
В деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту. У більшості таких випадків препарат РИТУКСИМ призначався разом з хіміотерапією.
Рівні IgG
В клінічних дослідженнях підтримуючого лікування препаратом РИТУКСИМ при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі, медіана рівнів знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом РИТУКСИМ. В групі спостереження медіана рівню ДО надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незмінною в групі лікування препаратом РИТУКСИМ. Частка пацієнтів з рівнями ДО нижче НМН становила близько 60% в групі прийому препарату РИТУКСИМ впродовж 2 років лікувального періоду, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).
Субпопуляції пацієнтів — монотерапія препаратом РИТУКСИМ
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): Частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеню 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).
Високе пухлинне навантаження
У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеню була вищою порівняно з пацієнтами без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.
Повторне лікування
Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату РИТУКСИМ, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеню).
Субпопуляції пацієнтів — комбінована терапія препаратом РИТУКСИМ
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Частота небажаних явищ 3/4 ступеню з боку крові та лімфатичної системи при раніше нелікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (< 65 років).
РИТУКСИМ при терапії ревматоїдного артриту
Багаторазові курси лікування
Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота усіх побічних реакцій після першого курсу лікування препаратом РИТУКСИМ була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекцій, при цьому усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.
Інфузійні реакції
Найбільш частими побічними реакціями після введення препарату РИТУКСИМ під час клінічних досліджень були інфузійні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, у 1135 (36%) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція, при цьому у 733 із 3189 (23%) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування препаратом РИТУКСИМ. Частота інфузійних реакцій зменшується при усіх наступних інфузіях. В клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менше ніж у 1% (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій 4 ступеню згідно загальних токсикологічних критеріїв (СТС) та випадків смерті у результаті інфузійних реакцій. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій. Під час післяреєстраційного застосування препарату РИТУКСИМ повідомлялися випадки тяжких інфузійних реакцій із фатальним наслідком.
Інфекції
Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ. Інфекції були переважно легкими та помірними за тяжкістю і включали, головним чином, інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Будь-якого суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування препаратом РИТУКСИМ не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (в тому числі пневмонію) повідомлялося під час клінічних досліджень із подібною частотою для груп лікування препаратом РИТУКСИМ та контрольних груп. Зареєстровані випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з фатальним наслідком після застосування препарату РИТУКСИМ для лікування аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, в тому числі системний червоний вовчак та васкуліт).
Зареєстровані випадки гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Також повідомлялися окремі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів з ревматоїдним артритоом, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ.
Явища з боку серцево-судинної системи
Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто- років у пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто- років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж множинних курсів лікування не спостерігалося.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату або до білків миші. Активні, тяжкі інфекції. Виражений імунодефіцит.
РИТУКСИМ також протипоказаний пацієнтам з ревматоїдним артритом та тяжкою серцевою недостатністю (IV Функціональний клас кардіологічних пацієнтів за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця [NYHA]) або тяжкими неконтрольованими порушеннями серцевого ритму.
Передозування
Випадків передозування під час клінічних досліджень зареєсторовано не було. Проте разові дози вище 1000 мг не вивчалися. На сьогодні найвищою досліджуваною дозою є 5 г у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом. Додаткових сигналів стосовно безпеки не було виявлено. В ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п'ять випадків передозування ритуксимабом. В трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 1,8 г та про дихальну недостатність з фатальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.
При передозуванні слід негайно зупинити чи зменшити інфузії препарату та ретельно спостерігати за станом пацієнта. Потрібно проводити ретельний моніторинг клітин крові та провести заходи по зменшенню ризику інфекційних ускладнень у пацієнтів з виснаженням В клітин.
Особливості застосування
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
Застосування препарату РИТУКСИМ може супроводжуватися підвищенням ризику прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Пацієнтів необхідно регулярно оглядати на предмет будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів або ознак, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити подальше лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так, то чи можуть ці симптоми вказувати на ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.
Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження.
Від лікаря вимагається особлива настороженість щодо підозрілих на ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми). Пацієнтам також слід радити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.
При розвитку ПМЛ, лікування препаратом РИТУКСИМ необхідно остаточно припинити. Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії препаратом РИТУКСИМ може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.
Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз
Інфузійні реакції
Лікування пацієнтів із високою пухлинної масою або з великою кількістю (>25 х 109/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад, пацієнти з хронічним лімфолейкозом), у яких може спостерігатися підвищений ризик особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують винятково ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається ≥25 х 109/л, необхідно розглянути можливість застосування зменшеної швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.
Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до лихоманки, ознобу, тремтіння, кропив'янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може супроводжуватися деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліемія, гіпокальціемія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівню лактатдегідрогенази (ЛДГ); також можуть розвиватися гостра дихальна недостатність і смерть. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів можуть мати вищий ризик розвитку неблагоприємного результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів може спостерігатися їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде куповано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення ознак та симптомів в рідких випадках призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.
Інфузійні небажані явища усіх типів спостерігалися у 77% пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10% пацієнтів) — див. розділ «Спосіб застосування та дози». Ці симптоми зазвичай є зворотними при перериванні інфузії препарату РИТУКСИМ і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилятаторів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище в підрозділі «синдром вивільнення цитокінів».
Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад, адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення препарату РИТУКСИМ. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше ніж про реакції, що пов'язані з вивільненням цитокінів.
Зареєстровані випадки інфаркту міокарда, фібриляції передсердь, набряку легенів та гострої зворотної тромбоцитопенії.
Оскільки під час інфузії препарату РИТУКСИМ може виникати артеріальна гіпотонія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату РИТУКСИМ.
Симптоматика з боку серцево-судинної системи. Через можливість розвитку гіпотонії під час інфузії препарату РИТУКСИМ необхідно відмінити антигіпертензивні препарати за 12 годин до початку і протягом усього часу інфузії препарату РИТУКСИМ. При лікуванні препаратом РИТУКСИМ спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад, мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарду. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.
Моніторинг аналізу крові. Хоча РИТУКСИМ в режимі монотерапії не викликає мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менш ніж 1500 клітин х 109/л і/або числом тромбоцитів менш 75000 клітин х 109/л, оскільки досвід клінічного застосування препарату РИТУКСИМ у таких хворих обмежений. РИТУКСИМ застосовувався в пацієнтів, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та в інших групах ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. Під час терапії із застосуванням препарату РИТУКСИМ необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.
У ході комбінованого застосування препарату РИТУКСИМ із хіміотерапією по схемі СНОР чи CVP визначення розгорнутої формули крові проводиться регулярно відповідно до стандартної медичної практики.
Легенева симптоматика включала гіпоксію, появу інфільтратів у легенях і гостру дихальну недостатність. Деяким з цих симптомів передували тяжкий бронхоспазм і задишка. У деяких випадках симптоматика згодом наростала, у той час як в інших пацієнтів клінічне погіршення наступало за первинним покращенням. Отже, хворих з легеневою симптоматикою або іншими тяжкими інфузійними реакціями варто ретельно спостерігати до повного зникнення симптомів. Хворі з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легень можуть мати більший ризик ускладнень, їх необхідно лікувати з особливою обережністю. Гостру дихальну недостатність може супроводжувати утворення інтерстиціальних інфільтратів в легенях або набряк легень, які візуалізуються на рентгенограмах грудної клітки. Синдром часто виявляється в перші години після початку першої інфузії. При розвитку тяжких реакцій з боку легень інфузію варто негайно припинити і почати інтенсивну симптоматичну терапію.
Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи фатальні випадки, можуть розвиватися на фоні терапії препаратом РИТУКСИМ (див. розділ «Побічна дія»). Препарат РИТУКСИМ не слід призначати пацієнтам з активними тяжкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями, див. розділ «Протипоказання»).
Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування препарату РИТУКСИМ у пацієнтів з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ «Побічна дія»). Повідомлялися випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з фатальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація з одного дослідження за участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом свідчить, що лікування препаратом РИТУКСИМ також може погіршувати наслідки первинної інфекції вірусом гепатиту В. Можливість скринінгового аналізу на вірус гепатиту В (ВГВ) слід розглянути у пацієнтів групи високого ризику до початку лікування препаратом РИТУКСИМ. Носії вірусу гепатиту В та пацієнти з гепатитом В в анамнезі потребують ретельного спостереження на предмет клінічних та лабораторних ознак активної інфекції ВГВпід час та протягом декількох місяців (до семи) після терапії препаратом РИТУКСИМ.
Під час постмаркетингового застосування препарату РИТУКСИМ при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі надходили повідомлення про дуже рідкі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічна дія»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом РИТУКСИМ не вивчалася у пацієнтів з неходжкінскою лімфомою та хронічним лімфолейкозом, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. У пацієнтів, які отримували препарат РИТУКСИМ, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді. В нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували препарат РИТУКСИМ в режимі монотерапії, при порівнянні із здоровими добровольцями контрольної групи, мали нижчу частоту відповіді на вакцинацію «воскреслим» антигеном правцю (16% проти 81%) та неоантигеном гемоцианіну лімфи равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% проти 69% при оцінюванні для підвищеного більше, ніж у 2 рази, титру антитіл). Враховуючи подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводилося.
Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначений до проведення терапії, зберігався впродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування препаратом РИТУКСИМ.
Ревматоїдний артрит.
Популяції пацієнтів, які раніше не отримували лікування метотрексатом
Застосування препарату РИТУКСИМ у пацієнтів, які раніше не отримували лікування метотрексатом, не рекомендується, оскільки сприятливе співвідношення користі та ризику у цієї популяції не було доведено.
Інфузійні реакції
Препарат РИТУКСИМ асоціюється із пов'язаними з інфузією реакціями, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Премедикацію, що полягає у введенні анальгетика/антипіретика і антигістамінного препарату, необхідно проводити перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ. Премедикацію глюкокортикоїдами слід застосовувати перед кожною інфузією препарату РИТУКСИМ з метою зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічна дія»).
Під час післяреєстраційного застосування препарату РИТУКСИМ повідомлялися випадки тяжких інфузійних реакцій із фатальним наслідком. Найбільш частими симптомами були алергічні реакції по типу головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив'янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій знижувалася при наступних курсах лікування. Такі реакції зазвичай мали зворотний характер при зменшенні швидкості чи перериванні інфузії препарату РИТУКСИМ і застосуванні жарознижувальних, антигістамінних засобів, та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину чи бронходилятаторів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати пацієнтів з захворюваннями серця в анамнезі, а також пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. В залежності від ступеню тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необхідного втручання рекомендується тимчасове переривання або відміна лікування препаратом РИТУКСИМ. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю куповані, інфузію можна поновити із зменшенням швидкості на 50% (наприклад, із 100 мг/годину до 50 мг/годину).
Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад, адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення препарату РИТУКСИМ.
Дані з безпеки застосування препарату РИТУКСИМ у пацієнтів з помірною серцевою недостатністю (клас III за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, спостерігалися випадки уже існуючих ішемічних захворювань серця, що набували клінічних проявів, таких як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом РИТУКСИМ слід зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів з відомим анамнезом серцевих захворювань і у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення препарату РИТУКСИМ може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату РИТУКСИМ. Інфекції
На фоні терапії препаратом РИТУКСИМ можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з фатальним наслідком (див. розділ «Побічна дія»). Препарат РИТУКСИМ не слід призначати пацієнтам з активними важкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями або пацієнтам із значно ослабленим імунітетом (наприклад, із дуже низьким рівнем CD4 або CD8). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування препарату РИТУКСИМ у пацієнтів з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад, до гіпогамаглобулінемії (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом РИТУКСИМ.
Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми інфекції після терапії препаратом РИТУКСИМ, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом РИТУКСИМ пацієнтів потрібно повторно обстежити на предмет будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.
Дуже рідко повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) після застосування препарату РИТУКСИМ для лікування ревматоїдного артриту та аутоімунних захворювань, в тому числі системного червоного вовчаку і васкуліту.
Повідомлялися випадки реактивації гепатиту В з фатальним наслідком у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінащИз цитотоксичною хіміотерапією (див. Інформацію стосовно неходжкінської лімфоми). Також у дуже рідких випадках повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ.
Імунізація
До початку терапії препаратом РИТУКСИМ лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта і дотримуватися чинних керівництв з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше, ніж за 4 тижні до першого введення препарату РИТУКСИМ.
Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом РИТУКСИМ не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом РИТУКСИМ або зменшення кількості периферичних B-клітин не рекомендується.
У пацієнтів, які отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, можна застосовувати вакцини, що не містять живих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді на вакцинацію. В рандомізованому дослідженні пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували препарат РИТУКСИМ і метотрексат, мали порівняну частоту відповіді на вакцинацію «воскреслим» антигеном правцю (39% проти 42%), знижену частоту відповіді на пневмококову полісахаридну вакцину (43% проти 82% принаймні до 2 серотипів пневмококових антитіл) та неоантиген гемоцианіну лімфи равлика (KLH) (47% проти 93%), при проведенні вакцинації через 6 місяців після введення препарату РИТУКСИМ порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування препаратом РИТУКСИМ, її слід завершити не менше, ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікування препаратом РИТУКСИМ.
Із загального досвіду повторного лікування препаратом РИТУКСИМ протягом одного року відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. pneumoniae, грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правцевого анатоксину були загалом подібними до кількості пацієнтів на початку лікування.
Одночасне/послідовне застосування інших захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів
Одночасне застосування препарату РИТУКСИМ та протиревматичних препаратів, окрім згаданих в розділах, де описується показання «ревматоїдний артрит» та «дозування», не рекомендується. Дані клінічних досліджень є надто обмеженими, щоб на їх підставі можна було у повній мірі оцінити безпеку послідовного застосування інших захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів (в тому числі інгібіторів фактору некрозу пухлини та інших імунобіологічних засобів) після лікування препаратом РИТУКСИМ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Доступні дані свідчать, що частота клінічно значущих інфекцій залишається незмінною при застосуванні таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували лікування з застосування препарату РИТУКСИМ, але за такими пацієнтами необхідно вести ретельне спостереження щодо ознак інфекцій, якщо після терапії препаратом РИТУКСИМ застосовано імунобіологічні засоби та/або захворювання- модифікуючі протизапальні препарати. Злоякісні новоутворення
Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Враховуючи обмежений досвід застосування препарату РИТУКСИМ у пацієнтів з ревматоїдним артритом (див. розділ «Побічна дія»), наявні дані не дають підстав говорити про жодне підвищення ризику злоякісних новоутворень. Однак, на даний час не можна виключити можливий ризик розвитку солідних пухлин.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності:
надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.
Вагітність і годування груддю
Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар'єр. Рівень B-лімфоцитів у новорождених, матері яких отримували лікування препаратом РИТУКСИМ, не вивчався в клінічних дослідженнях. У деяких немовлят, матері яких отримували лікування препаратом РИТУКСИМ під час вагітності, спостерігалося минуще зменшення числа B-лімфоцитів та лімфоцитопенія. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу B-клітин та лімфопенію у деяких немовлят, народжених матерями, які отримували ритуксимаб під час вагітності. Тому препарат РИТУКСИМ не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик для плоду.
Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з B-клітинним виснаженням, здатні до дітонародження жінки повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом РИТУКСИМ. У новонародженого потомства материнських тварин, які отримували препарат РИТУКСИМ, відзначалося виснаження популяцій B-клітин впродовж постнатальної фази розвитку. Невідомо, чи потрапляє ритуксимаб у грудне молоко. Однак з врахуванням того, що імуноглобуліни класу IgG, що циркулюють у крові матері, потрапляють у грудне молоко, жінкам не слід годувати груддю в період лікування та протягом 12 місяців після закінчення лікування препаратом РИТУКСИМ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Дослідження впливу препарату на здатність керувати автомобілем чи іншими механізмами не проводилися. Фармакологічні особливості та профіль побічної дії свідчать, що такий вплив є малоймовірним.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Даних про взаємодії препарату РИТУКСИМ з іншими лікарськими засобами немає. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом одночасне призначення з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну і циклофосфаміну. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміну на фармакокінетику ритуксимабу.
Одночасне застосування метотрексату хворим з ревматоїдним артритом не впливає на фармакокінетику препарату РИТУКСИМ.
У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл чи людських антихимеричних антитіл (ЛAMA/ЛAXA) можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл в цілях діагностики або лікування.
Серед пацієнтів з ревматоїдним артритом 238 пацієнтів отримували послідовну терапію із застосуванням біологічних захворювання-модифікуючих протизапальних препаратів після лікування препаратом РИТУКСИМ. Частота випадків клінічно значущих інфекцій на фоні лікування препаратом РИТУКСИМ у цих пацієнтів становила 6,01 на 100 пацієнто-років порівняно з 4,97 на 100 пацієнто- років після лікування біологічними захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами.
Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Термін придатності. 2 роки 6 місяців (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).
Умови відпуску. За рецептом.
Пакування. Флакони по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл №1 у картонній коробці.
Виробник. TOB «ЛЮМ'СР ФАРМА» (пакування з форми in bulk виробництва Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія; Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія), Україна.
Коментарі