ТЕВАГРАСТИМ Ціна

Загальна характеристика:

міжнародна непатентована назва: filgrastim

основні властивості лікарської форми: розчин безбарвний та прозорий. Якісний та кількісний склад: один шприц містить:

діюча речовина.: філграстим 300 мкг (30 млн. М0)/0,5 мл або 480 мкг (48 млн. М0)/0,8 мл. допоміжні речовини: для 30 млн. МО/0,5 мл:

0,30 мг кислоти оцтової льодяної, 25,0 мг сорбіту (Е 420), 0,0275 мг полісорбату 80, до рН 4,20 натрію гідроксиду, до необх. кільк. 0,50 мл води для ін'єкцій.

для 48 млн. МО/О.8 мл:

0,48 мг кислоти оцтової льодяної, 40,0 мг сорбіту (Е 420), 0,044 мг полісорбату 80, до рН 4,20 натрію гідроксиду, до необх. кільк. 0,80 мл води для ін'єкцій. Не містить консервантів.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій або інфузій.

Код анатомічно-терапевтично-хімічної класифікації "Anatomical Therapeutic Chemical classification system/WHO" (ATC). Колонієстимулюючі фактори. L03A A02 Філграстим.

Імунологічні і біологічні властивості

ТеваГрастим — гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) людини рекомбінантний. ТеваГрастим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що є неглікозильованим білком з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. ТеваГрастим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli К802, до складу генетичного апарату яких введено ген, кодуючий білок Г-КСФ.

ТеваГрастим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією ТеваГрастим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз ТеваГрастиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1–7 днів.

ТеваГрастим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

ТеваГрастим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі чи після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту виникнення гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування ТеваГрастиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку.

Застосування ТеваГрастиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників порівняно з трансплантацією алогенного кісткового мозку.

Призначення здоровим донорам ТеваГрастиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х10⁶ СD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта. У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) ТеваГрастим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов'язаних з ними ускладнень.

Призначення ТеваГрастиму пацієнтам з BIJl-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відмічено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікуванні філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, ТеваГрастим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Ефективність та безпека ТеваГрастиму була оцінена в рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях фази III раку грудей, легенів та неходжкинської лімфоми. Не було значущої різниці між ТеваГрастимом та референтним препаратом щодо тривалості тяжкої нейтропенії та частотності фебрильної нейтропенії.

Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація ТеваГрастиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення ТеваГрастиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні ТеваГрастиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенні ТеваГрастиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз ТеваГрастиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 годин. Об'єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

Показання для застосування

Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).

Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку, з високим ризиком пролонгованої тяжкої нейтропенії.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.

Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів 0,5 х10⁹/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів не більше 1,0x10%) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

Спосіб застосування і дози

Звичайна цитотоксична хіміотерапія

Рекомендована доза ТеваГрастиму складає 0,5 мли. МО (5 мкг)/кг маси тіла один раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат ТеваГрастим можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін'єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньовенних інфузій на 5% розчині глюкози. Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки с дані з клінічних випробувань однодозового застосування про те, що при внутрішньовенному введенні дія філграстиму може скорочуватися. Клінічна релевантність цих даних по відношенню до багатодозового застосування неясний. Шлях введення повинен залежати від індивідуальних клінічних даних пацієнта. В рандомізованих клінічних дослідженнях використовувалась доза 23 млн. МО (230 мкг)/м/добу (4,0–8,4 мкг/кг маси тіла на добу) підшкірним введенням.

Відкриття шприцу та переважні ділянки тіла для підшкірного введення ТеваГрастиму:

Шприц без пристрою для безпечного введення та запобігання поранень голкою чи повторного використання (рис. 1а, 1b)

Шприц з пристроєм для безпечного введення та запобігання поранень голкою чи повторного використання (рис. 2а, 2b)

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення (рис. 3, 4)

Підшкірне введення препарату:

1. Продезинфікуйте місце введення серветкою, змоченою в спиртовому розчині. Затисніть ділянку шкіри між великим та вказівним пальцями, не стискаючи її (рис. 5).

2. Введіть голку на всю довжину в шкіру (рис. б для введення шприца без захисного пристрою; рис. 7 для введення шприца з захисним пристроєм).

3. Злегка потягніть на себе поршень шприца, щоб перевірити, чи при введенні не проколено кровоносну судину. У випадку, якщо ви помітили кров у шприці, витягніть голку та введіть її повторно в іншу ділянку шкіри.

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час.

Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

Шприци без пристрою для безпечного введення

Вводити препарат необхідно повільно та рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями.

• Після введення препарату, спочатку витягують голку, а потім відпускають шкіру. Для кожної наступної ін'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення ТеваГрастиму, що залишився у шприці.

Вводити препарат необхідно повільно та рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями, до повного введення дози та зупинки руху поршня шприца. Забороняється прикладати надмірну силу при натисканні на поршень.

• Після введення препарату, витягують голку, продовжуючи натискати пальцем на поршень, а потім відпускають шкіру (рис. 8).

• Знімають палець з поршня. Захисний пристрій шприца швидко опуститься на голку, щоб закрити її.

Для кожної наступної ін 'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення ТеваГрастиму, що залишився у шприці.

Препарат ТеваГрастим вводять щоденно доти, доки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування ТеваГрастим може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування препаратом ТеваГрастим залежить від типу, доз і схеми цитотоксичної хіміотерапії, яку застосовують.

Звичайно тимчасове збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію лікарським засобом ТеваГрастим доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до зміни кількості нейтрофілів.

Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Рекомендована початкова доза складає 1,0 млн. МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу шляхом 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії.

Для внутрішньовенної та підшкірної інфузії препарату ТеваГрастим розводять 20 мг 5% розчину глюкози.

Першу дозу ТеваГрастиму слід вводити не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Після максимального зниження кількості нейтрофілів добова доза коригується залежно від зміни кількості нейтрофілів таким чином:

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансплантацією ПСКК

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) рекомендована доза становить 1,0 млн. МО (10мкг)/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної підшкірної інфузії або шляхом підшкірної ін'єкції 1 раз на добу протягом 5–7 днів поспіль. Для інфузії лікарський засіб ТеваГрастим розводять 20 мл 5% розчину глюкози. Зазвичай досить одного або двох лейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначення препарату ТеваГрастим в тій же дозі необхідно продовжувати до завершуючого лейкаферезу. Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза становить 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не зміниться і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з менше 0,5x10/л до більше 5,0х10⁹/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, іноді достатньо лише одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенноі трансплантації ПСКК

Рекомендована доза — 1,0 млн. МО (10мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін'єкції протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня до 6-го дня з метою одержання 4x10⁶ СD34⁺-клітин/кг маси тіла реципієнта.

Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) Уроджена нейтропенія

ТеваГрастим призначається в початковій дозі 1,2 млн. МО (12мкг)/кг на добу шляхом підшкірної ін'єкції одноразово або за кілька введень.

Ідіопатична або періодична нейтропенія

ТеваГрастим призначається в початковій дозі 0,5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або за кілька введень.

Корекція дози

Препарат ТеваГрастим вводять щоденно шляхом підшкірної ін'єкції до досягнення стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5хЮ⁹/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 чи 2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1–2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5x10⁹/л до 10x10%. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким збільшенням дози. В клінічних дослідженнях 97% пацієнтів дали повну відповідь після введення дози в 2,4 млн. МО (24 мкг)/кг на добу. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з ТХН дозами, вищими ніж 2,4 млн. МО (24 мкг)/кг на добу, не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Для відновлення кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза становить 0,1 млн. МО (1 мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін'єкції, зі збільшенням дози максимально до 0,4 млн. МО (4 мкг)/кг

на добу до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0х10⁹/л). В клінічних дослідженнях більше 90% пацієнтів відповіли на це дозування, досягнувши відновлення кількості нейтрофілів в середньому за 2 доби.

У незначної кількості пацієнтів (менше 10%), вистачило дози до 0,1 млн. МО (1 мкг)/кг на добу для досягнення відновлення кількості нейтрофілів.

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30 млн. МО (300 мкг) на добу підшкірно через день. В подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта для необхідності підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0x10⁹/л. В клінічних дослідженнях доза в 30 млн. МО (300 мкг) на добу з 1 по 7 день була достатньою для підтримки кількості нейтрофілів більше 2,0х10⁹/л, з середньою частотністю введення 3 рази на тиждень. Іноді для підтримання кількості нейтрофілів більше 2,0х10⁹/л потрібне тривале призначення препарату.

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенісю (ТХН) та онкологічними захворюваннями

65% пацієнтів, що брали участь у программі клінічних досліджень лікування ТХН, були віком молодше 18 років. Ефективність лікування була очевидна для цієї вікової групи, яка включала більшість пацієнтів з уродженою нейтропенією. Не було різниці в профілях безпеки для дітей, що лікувались від тяжкої хронічної нейтропенії.

Дані клінічних випробувань свідчать про те, що безпека та ефективність лікування ТеваГрастимом ідентичні як для дорослих, так і для дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Рекомендована доза для дітей та дорослих, що отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію, однакова.

Застосування у людей літнього віку

Клінічні дослідження ТеваГрастиму включали невелику кількість пацієнтів літнього віку, але спеціальних досліджень застосування в цієй групі хворих не проводилось, таким чином специфічних рекомендацій щодо дозування зробити неможливо.

Побічна дія

Клінічні дослідження свідчать про наступні побічні реакції та їх частотність:

> 1/10

> 1/100, < 1/10

> 1/1000, < 1/100

> 1/10000, < 1/1000

< 1/10000;

не можуть бути оцінені з наявних даних

В онкологічних хворих

Лікування філграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем у кістках і м'язах, який в більшості випадків усувається звичайними аналгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином, слабку або помірну дизурію). За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, філграстим не збільшував частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища, що з однаковою частотою відмічалися у хворих, які одержували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль у грудині, біль у горлі, запори та невизначений біль.

При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах спостерігалося оборотне, дозозалежне і зазвичай слабке або помірне підвищення концентрацій лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечової кислоти та у-глутамілтрансферази в сироватці відповідно у 50%, 35%, 25% і 10% хворих.

Зрідка можливе тимчасове зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування. Іноді у хворих, які одержують високодозову хіміотерапію з наступною аутологічною трансплантацією кісткового мозку, відзначалися судинні порушення, наприклад, вено- оклюзійна хвороба і порушення водного обміну. їхній зв'язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.

В поодиноких випадках у хворих, які одержували філграстим, спостерігався шкірний васкуліт, механізм якого не з'ясовано.

Відмічалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв'язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа спостерігається при цьому захворюванні. В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

У деяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності, інтерстиціальної пневмонії, набряку легенів або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може призвести до смерті пацієнта.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, які вказують на реакції алергічного типу: анафілактичний шок, шкірний висип, кропив'янка, ангіоедема, диспное та гіпотензія, при цьому близько половини з них були пов'язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після внутрішньовенного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів. Необхідно відмінити застосування препарату у пацієнтів, у котрих проявилися серйозні алергічні реакції.

Повідомлялося про поодинокі випадки кризи серпоподібних еритроцитів у пацієнтів з захворюванням серпоподібних еритроцитів.

У здорових донорів при мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) У здорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстим найчастіше виявлялися слабким або помірно вираженим болем у кістках і м'язах. У 41% донорів спостерігався лейкоцитоз (більше 50x10%), а у 35% — після введення філграстиму та проведення лейкаферезу виявлялася минуща тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100х10⁹/л). В окремих здорових донорів спостерігалося клінічно безсимптомне транзиторне невелике збільшення концентрацій лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартат- амінотрансферази та сечової кислоти.

В окремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, головний біль, дуже рідко — тяжкі алергічні реакції.

В поодиноких випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, відбувався розрив селезінки. Було зафіксоване поширене, але загалом безсимптомне виникнення спленомегалії.

У хворих з ТХН

Побічні ефекти, пов'язані з лікуванням філграстимом тяжкої хронічної нейтропенії, мають тенденцію до зменшення їх частотності з часом. Найбільш частою побічною реакцією, яку приписують філграстиму, є біль у кістках, та загальний м'язовий біль.

Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенію.

Описані головний біль та діарея незабаром після початку лікування філграстимом менше, ніж у 10% хворих. Також були відмічені анемія та носові кровотечі.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне збільшення сироваткових концентрацій сечової кислоти, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їжі.

Побічні явища, можливо пов'язані з лікуванням філграстимом, які відмічалися менше, ніж у 2% хворих з ТХН, включали реакції в місці ін'єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи.

При тривалій терапії у 2% хворих на ТХН спостерігали шкірний васкуліт, а дуже рідко — протеїнурію та/або гематурію.

У ВІЛ-інфікованих

Клінічними дослідженнями встановлено, що єдиною небажаною реакцією, яку можна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м'язах, як правило, слабкий або помірний. Частотність симптомів приблизно така ж, як в онкологічних хворих.

Менше ніж у 3% пацієнтів, які лікуються філграстимом, відмічалося невелике або середнє збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гіперспленізму, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІДі селезінка звичайно буває збільшена, зв'язок цього явища з прийомом філграстиму лишається нез'ясованим.

Протипоказання

ТеваГрастим протипоказаний особам з відомою гіперчутливістю до гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини або інших компонентів ТеваГрастиму, тяжкою формою вродженої нейтропенії (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями. Не слід призначати ТеваГрастим для збільшення дозування цитотоксичної хіміотерапії понад встановленими межами.

Особливості застосування

Лікування повинно проходити у співпраці з онкологічним центром, що має необхідне діагностичне обладнання і достатній досвід роботи в області гематології та лікуванні із застосуванням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини. Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися спеціалістами з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Клінічні дослідження свідчать про те, що у хворих з тяжким порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

Про випадки передозування ТеваГрастимом не повідомлялося, тому дію препарату при передозуванні не встановлено. Після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів звичайно спочатку знижується і потім протягом 1–7 днів повертається до норми. Під час вагітності слід оцінити можливий ризик для плоду та очікувану терапевтичну користь застосування препарату для матері.

Невідомо, чи проникає ТеваГрастим в материнське молоко, тому при необхідності застосування препарату в період годування груддю, слід оцінити можливий ризик для плоду та очікувану терапевтичну користь застосування препарату у матері.

Філграстим має мінімальний або середній вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнт відчуває втому, рекомендується бути пильним під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Хворі на мієлоїдні злоякісні пухлини

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких немієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені. ТеваГрастим не рекомендується до застосування при цих захворюваннях. Особлива увага повинна звертатися на диференційну діагностику між бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом. Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм лікарський засіб ТеваГрастим слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих молодше 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t (8;21), t (15;17) та inv (16)).

Інші заходи безпеки

Хворим із супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування препаратом ТеваГрастим протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити ТеваГрастим і призначити необхідне лікування.

Онкологічні ворі Лейкоцитоз

Враховуючи можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом ТеваГрастим потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів після проходженя лікування перевищить очікуваний мінімум 50x10⁹/л, препарат ТеваГрастим слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості

лейкоцитів 70x10⁹/л.

Ризик, пов'язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини- попередники нейтрофілів. Тому у хворих з незначною кількістю клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Вплив філграстиму на трансплантат по відношенню до господаря не встановлений.

Хворі, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) Мобілізація

Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості СD34⁺-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування цього хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (2,0х10⁶ СD34⁺-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричного аналізу кількості СD34⁺-клітин відрізняються залежно від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію СD34⁺-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ІІСКК становить 2,0^х 10⁶ СВ34⁺-клітин/кг. Кількість клітин-попередників більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість менша за вказану — більш повільною нормалізацією складу крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу, особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб. Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком до 16 років або старше 60 років не оцінювалася.

За необхідності проведення більш ніж одного лейкаферезу особлива увага повинна звертатися на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100х10⁹/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75x10% при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Препарат слід відмінити або дозу препарату зменшити, якщо кількість лейкоцитів більше

70x10⁹л.

За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, потрібно спостерігати до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату. Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У зв'язку з цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Реципієнти алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантата проти господаря порівнянно з трансплантацією кісткового мозку.

Пацієнти з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100000/мм³), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися й інші зміни формули крові, в тому числі анемія і тимчасове збільшення кількості мієлоїдних клітин- попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація на лейкоз або міслодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній. Необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з ТХН з'являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу препарат ТеваГрастим слід відмінити. На сьогодні не встановлено чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно

(приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини тимчасової нейтропенїї, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об'єму селезінки достаньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

ВІЛ-інфещія

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін'єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2–3 дні лікування філграстимом щоденно, потім — в перші два тижні після лікування не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні. Якщо доза ЗО млн. МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або дійсного мінімального їх рівня рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв'язку з високодозовою міслосупресивною терапією

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом із філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, у зв'язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють міслосупресію

У хворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякіснии пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Хворі з серпоподібно-клітинною анемією

У літературі опубліковані дані про те, що велика кількість лейкоцитів у разі серпоподібно- клітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворим з серпоподібно- клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю, і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.

Спадкова непереносимість фруктози

ТеваГрастим містить сорбіт. Тому хворим із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не рекомендовано застосовувати препарат.

Препарат ТеваГрастим за потреби розводять 5% розчином глюкози.

Розведення до фінальної концентрації менше, ніж 0,2 млн. МО (2 мкг)/мл не рекомендується ні за яких умов.

Розчин повинен бути візуально перевірений перед застосуванням. Тільки прозорий розчин без видимих часточок може бути використаний.

Якщо ТеваГрастим розводиться до концентрації менше 1,5 млн. МО (15мкг)/мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози ТеваГрастиму менше 30 млн. МО (300 мкг) до кінцевого об'єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20% розчину альбуміну людини.

ТеваГрастим не містить консервантів. Тому через можливий ризик мікробного зараження, шприци з препаратом призначені тільки для одноразового застосування. Розведений 5% розчином глюкози, ТеваГрастим сумісний зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (співполімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій — 24 години при температурі від 2 до 8 °С. З мікробіологічної точки зору, препарат треба застосовувати негайно. В іншому випадку, час та умови зберігання до використання є відповідальністю користувача, та, зазвичай, становлять не більше 24 г один при температурі від 2 до 8 °С. якщо тільки розведення не було проведене в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Тільки для одноразового застосування!

За результатами проведених досліджень стабільності препарату випадкове одноразове замороження шприців (до температури мінус 3±2 °С на 72 години або мінус 20±5 °С на 24 години ) не впливає на стабільність ТеваГрастиму. Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

Знищення залишків невикористаного препарату необхідно проводити згідно з національними вимогами. (На шприци без пристрою для безпечного введення не потрібно одягати ковпачок на вже використану голку. Використані шприці складають в контейнер з міцними стінками та тримають його в недоступному для дітей місці. Заповнений контейнер знищують згідно з національними вимогами. Забороняється викидати використані шприці у відро для сміття. Шприци з пристроєм для безпечного введення: захисний пристрій попереджує можливість нанесення поранень після використання, тому не потребує жодних особливих заходів утилізації. Шприци з пристроєм для безпечного введення знищують згідно з національними вимогами.).

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці.

Термін придатності.

30 місяців.

Пакування.

По 0,5 мл (30 млн. МО) або по 0,8 мл (48 млн. МО) в скляному шприці одноразового використання з перманентно приєднаною голкою та захисним ковпачком, з або без пристрою для безпечного введення та запобігання поранень голкою чи повторного використання.

1 шприц у картонній коробці з інструкцією для медичного застосування.

Виробник.

Тева Фарма Б.В.

Адреса: вул. Свенсвег 5, 2031 ОА Харлем, Нідерланди. Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Адреса: вул. ХаШикма 64, а/с 353, 44102 Кфар-Саба, Ізраїль.

Заявник.

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Адреса: вул. Базеля 5, а/с 3190, 49131 Петах Тіква, Ізраїль.

Інформацію щодо побічної та неспецифічної дії препарату направляти до:

Департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров'я України (01021, м.Київ, вул. Грушевського, 7, тел. (044) 253–61–94);

ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел. (044) 393–75–86) та на адресу представника виробника в Україні — TOB «Тева Україна» (03680, м. Київ, вул. Фізкультури, 30-в, оф. 604, тел. (044) 594–70–80).