ТОПОТЕКАН Ціна

Склад:

діюча речовина: topotecan;

1 флакон містить топотекану гідрохлориду 1,09 мг або 4,35 мг, що еквівалентно 1 мг або 4 мг топотекану;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота винна, натрію гідроксид.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01Х Х17.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Дрібноклітинний рак легенів.
• Рак яєчників.
• У комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих на рецидивний або персистентний рак шийки матки з гістологічно підтвердженою стадією IV-В, що не піддається лікуванню хірургічним шляхом та/або променевою терапією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до топотекану або до компонентів препарату в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів < 1,5 х 10⁹/л, рівень тромбоцитів < 100 х 10⁹/л).

Спосіб застосування та дози.

Розчин топотекану необхідно готувати безпосередньо перед застосуванням.

При застосуванні препарату у комбінації з цисплатином необхідно ретельно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цисплатину.

Початкова доза

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів початковий рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 10⁹/л, тромбоцитів ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

Дорослі та хворі літнього віку

Рак яєчників та дрібноклітинний рак легені

Внутрішньовенна інфузія протягом щонайменше 30 хв 1 раз на день протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення клінічного ефекту, тривалість лікування визначає лікар індивідуально.

Початкова доза

Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м²/добу щоденно протягом 5 днів поспіль, курси повторюються через 21 день.

Наступні дози

Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, поки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай разом з топотеканом можна призначати інші лікарські засоби (наприклад колонієстимулювальний фактор) або зменшити дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 х 10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшити до 1,25 мг/м²/добу (або у разі необхідності послідовно зменшувати дозу до 1 мг/м²/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 10⁹/л, дозу топотекану слід зменшувати за схемою, що зазначена вище.

Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м² необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, застосування топотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).

Рак шийки матки

Початкова доза

Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м², що застосовується як щоденна 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія у 1-й, 2-й та 3-й день. Цисплатин у вигляді внутрішньовенної інфузії у 1-й день у дозі 50 мг/м² після введення дози топотекану. Такий режим лікування повторюється через 21 день протягом 6 курсів, доки буде прогресувати хвороба.

Наступні дози

Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, поки кількість нейтрофілів не буде ³ 1,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 х 10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай можна призначати разом з топотеканом інші лікарські засоби (наприклад колонієстимулювальний фактор) або зменшувати дози топотекану.

Для лікування пацієнтів, у яких розвинулась фебрильна нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 0,5 х 10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжка нейтропенія, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, рекомендується зменшувати дозу топотекану на 20% до 0,60 мг/м²/добу для наступних курсів (або відповідно до 0,45 мг/м²/добу).

Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше 25 х 10⁹/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану за схемою, що зазначена вище.

Дозування при порушенні функції нирок

Монотерапія (при раку яєчника та дрібноклітинному раку легені)

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 40 мл/хв дозу змінювати не потрібно. Рекомендованою дозою топотекану для пацієнтів з кліренсом креатиніну 20–39 мл/хв є 0,75 мг/м²/добу. Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 20 мл/хв даних недостатньо.

Комбінована терапія (при раку шийки матки)

Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки, починалось лише тоді, коли рівень сироваткового креатиніну у них був ≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої топотекан/цисплатин терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози та продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.

Дозування при порушеній функції печінки

Невелика група пацієнтів з печінковою недостатністю (сироватковий білірубін між 1,5 і 10 мг/дл) отримувала препарат у дозі 1,5 мг/м² протягом 5 діб через кожні три тижні. Спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Проте бракує даних щодо можливості призначення препарату для цієї групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Коригувати дозу пацієнтам літнього віку непотрібно, якщо непотрібна така корекція внаслідок порушення функції нирок.

Режим дозування при комбінації з іншими препаратами

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб приготування розчину

Вміст флаконів з 1 мг Топотекану розчинити за допомогою 1,1 мл води для ін’єкцій. Оскільки Топотекан містить 10% надлишок, утворений розчин має блідо-жовте забарвлення та містить 1 мг/мл топотекану. Для досягнення кінцевої концентрації 25–50 мкг/мл відповідний об’єм утвореного розчину необхідно розвести або 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5% розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій.

Вміст флаконів із 4 мг Топотекану розчинити за допомогою 4 мл води для ін’єкцій. Утворений розчин має блідо-жовте забарвлення та містить 1 мг/мл топотекану. Для досягнення кінцевої концентрації 25–50 мкг/мл відповідний об’єм утвореного розчину необхідно розвести або 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій, або 5% розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій.

Побічні реакції.

Для Топотекану характерна дозозалежна гематологічна токсичність. Ознак кумулятивної токсичності препарату не виявлено, всі прояви гематологічної токсичності являються передбачуваними, оборотними та піддаються контролю.

При застосуванні топотекану можливі:

З боку крові та лімфатичної системи: підвищення температури тіла при нейтропенії, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, панцитопенія, тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).

З боку дихальної системи та середостіння: інтерстиціальне захворювання легень (у деяких випадках навіть з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання та діарея (всі можуть бути тяжкими), запор, біль у животі (нейтропенічний коліт, також повідомлялося про нейтропенічний коліт з летальним наслідком як ускладнення топотекан індукованої нейтропенії) та мукозит.

З боку шкіри та сполучної тканини: алопеція, свербіж.

Метаболічні та аліментарні порушення: анорексія (може бути тяжкою).

Інфекції та інвазії: інфекції, сепсис (летальні наслідки, пов’язані з сепсисом, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували топотекан).

Загальні порушення та ураження у місці введення: гіпертермія, астенія, стомлюваність, нездужання, екстравазація (про екстравазацію повідомляють дуже рідко. Реакції дуже легкі та, як правило, не вимагають проведення спеціальної терапії).

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи висип, анафілактичні реакції, набряк Квінке, кропив’янка.

Гепатобіліарні порушення: гіпербілірубінемія.

Гематологічні порушення

Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 Ч 10⁹/л) протягом першого курсу спостерігалася в 55% пацієнтів і тривала протягом 7 діб і більше у 20% пацієнтів та протягом усього лікування — у 77% пацієнтів (39% курсів). Пов’язана з тяжкою нейтропенією підвищена температура чи інфекція спостерігалися протягом першого курсу в 16% пацієнтів та протягом усього лікування в 23% пацієнтів (6% курсів). Тяжка нейтропенія з’являлася, в середньому через 9 діб і, тривала, в середньому 7 діб. Взагалі тяжка нейтропенія тривала більше 7 діб 11% курсів. З усіх пацієнтів, включених до клінічних випробувань (включаючи як пацієнтів з тяжкою нейтропенією, так і тих, у яких тяжка нейтропенія не розвинулася), в 11% (4% курсів) підвищилася температура, а в 26% (9% курсів) з’явилася інфекція. Крім того, в 5% пацієнтів (1% курсів) виник сепсис.

Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів нижче 25 Ч 10⁹/л) — у 25% пацієнтів (8% курсів); помірна (кількість тромбоцитів між 25 і 50 Ч 10⁹/л) — у 25% пацієнтів (15% курсів). Тяжка тромбоцитопенія з’являлася, в середньому, через 15 діб і тривала, в середньому, 5 діб. Переливання тромбоцитів робили в 4% курсів. Про серйозні наслідки тромбоцитопенії, включаючи летальні випадки внаслідок пухлинних кровотеч, повідомляють нечасто.

Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну ≤ 8 г/дл) спостерігалась у 37% хворих (14% курсів). Переливання еритроцитів проводилось у 52% пацієнтів (21% курсів).

Побічні реакції при комбінованому застосуванні.

Профіль побічних ефектів топотекану у комбінації з цисплатином при раку шийки матки відповідає побічним ефектам топотекану, коли він застосовується як засіб монотерапії. Загальна гематологічна токсичність у пацієнтів, які отримують топотекан у комбінації з цисплатином, є нижчою, ніж у пацієнтів, які отримують лише топотекан, але вищою, ніж у тих, хто застосовує лише цисплатин.

При застосуванні топотекану у комбінації з цисплатином спостерігалися додаткові побічні ефекти, але вони виникали при застосуванні лише цисплатину та не можуть бути віднесеними до топотекану. Повний перелік побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням цисплатину, наведений в інструкціях для медичного застосування цисплатину.

Передозування.

Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть мієлосупресія та мукозит. Лікування має бути спрямоване на усунення симптомів передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Топотекан протипоказаний у період вагітності. За даними доклінічних досліджень, топотекан призводить до загибелі та аномального розвитку ембріона та плода. Жінка має бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та повинна негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.

Топотекан протипоказаний у період годування груддю. Хоча невідомо, чи потрапляє топотекан у грудне молоко, на початку терапії грудне годування слід припинити.

Діти.

Не рекомендується застосовувати Топотекан дітям, оскільки існують обмежені дані щодо його застосування цій категорії пацієнтів.

Особливі заходи безпеки.

Топотекан застосовувати можна лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії.

Приготування препарату повинен здійснювати персонал, який пройшов відповідну підготовку. Не допускати до роботи з цитотоксичними препаратами вагітних співробітниць.

Робота з препаратом повинна проводитися у спеціальній зоні.

Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового застосування. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, очі слід негайно ретельно промити водою.

З інструментами, що використовуються для введення Топотекану, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщати у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони) вміщувати у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивати у каналізацію великою кількістю води.

Утилізація небезпечних відходів здійснюється згідно з чинними діючими нормативно-правовими та санітарно-гігієнічними вимогами.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому регулярно слід контролювати лабораторні показники крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подібно до інших цитотоксичних препаратів, у пацієнтів, які отримували топотекан, повідомлялося про тяжку мієлосупресію, що призводила до сепсису. Тяжкий сепсис може призводити до летального наслідку.

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях з топотеканом повідомлялося про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасно з абдомінальним болем, слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках з летальним наслідком. Факторами ризику цього є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (наприклад кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легень лікування топотеканом слід припинити.

Застосування Топотекану окремо та у комбінації із цисплатином, як правило, пов’язують з появою клінічних проявів тромбоцитопенії. Це слід враховувати перед початком застосування пацієнтам, у яких існує підвищений ризик пухлинних кровотеч.

Очікується, що у пацієнтів з поганим загальним станом за шкалою ECOG-ВООЗ (Performance status (PS) >1 балу), ефект від лікування буде гіршим, а частота виникнення таких ускладнень як підвищена температура, інфекція та сепсис, підвищиться. Під час лікування важливо провести точну оцінку загального стану (PS), аби він не погіршився до 3 балів.

Недостатньо даних щодо застосування Топотекану пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну менше 20 мл/хв) чи тяжкою печінковою недостатністю (сироватковий білірубін ≥ 10 мг/дл) внаслідок цирозу. Застосовувати Топотекан цим групам пацієнтів не рекомендується.

Контрацепція. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, необхідно дотримуватися ефективних засобів контрацепції, якщо один із партнерів проходить курс лікування топотеканом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати автомобілем чи іншими механізмами не досліджувався. Проте якщо пацієнт протягом тривалого часу відчуває стомлюваність та астенію, керувати автомобілем чи іншими механізмами слід з обережністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних досліджень фармакокінетичної взаємодії in vivo в людини не проводилося.

Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату мають бути зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

При застосуванні топотекану (у дозі 0,75 мг/м²/добу протягом 5 діб поспіль) і цисплатину (у дозі 60 мг/м²/добу на 1 добу) у пацієнтів з раком яєчника на 5 добу спостерігалося незначне збільшення AUC (площі під кривою концентрації) (12%, n=9) і C_max(величини максимальної концентрації) (23%, n=11). Вважається, що це збільшення не є клінічно значимим.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

В основі протипухлинної активності топотекану лежить пригнічення топоізомерази-І, фермента, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення топотекану у дозах 0,5–1,5 мг/м² шляхом інфузії, що тривала 30 хв, протягом 5 діб був виявлений високий плазмовий кліренс препарату, що становив 62 л/год і становив приблизно 2/3 печінкового кровотоку.

Топотекан також мав великий об’єм розподілу, що становив приблизно 132 л, і відносно короткий період напіввиведення (2–3 години). За результатами порівняння фармакокінетичних параметрів, протягом 5 діб застосування препарату жодних змін у фармакокінетиці не відбувалося. AUC збільшувалася майже пропорційно до збільшення дози. Зв’язування топотекану з білками плазми було низьким (35%) при майже рівному розподілі у клітинах крові та у плазмі.

У ході демографічного дослідження було виявлено, що ряд факторів, включаючи вік, масу тіла та асцит, на кліренс загального топотекану (активного і неактивного) істотно не впливали.

Виведення топотекану в людини досліджено лише частково. Основним шляхом кліренсу топотекану був гідроліз лактонового кільця до утворення гідроксикислоти з відкритим кільцем.

На метаболізм припадає менше 10% виведеного топотекану. N-деметильований метаболіт, що, як було встановлено кількісно, є так само або менш активним, ніж початкова сполука, виявлений у сечі, плазмі та калі. Середнє співвідношення між AUC метаболіту і початкової речовини склало менше ніж 10% для загального топотекану і топотекану лактону. O-глюкуронідований метаболіт топотекану і N-деметильований топотекан виявлені в сечі.

Загальне виведення лікарського засобу після застосування топотекану у п’яти добових дозах склало 71–76% дози, введеної внутрішньовенно. Приблизно 51% виводилися у формі загального топотекану, а 3% — у формі N-деметильованого топотекану із сечею. З калом виводиться 18% загального топотекану та 1,7% N-деметильованого топотекану. Загалом на N-деметильований метаболіт у середньому припадає менш ніж 7% (у діапазоні 4–9%) загального лікарського засобу, що виводиться із сечею та калом. Топотекан-O-глюкуронід і N-деметильований топотекан-O-глюкуронід у сечі становлять менш ніж 2%.

Різні фракції дози (загалом 20–60%) виводяться з сечею у вигляді топотекану або у формі відкритого кільця. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини — CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини — дигідропіримідин або ксантиноксидазу.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю (сироватковий білірубін між 1,5 і 10 мг/дл) знижувався приблизно до 67% порівняно з контрольною групою. Період напіввиведення топотекану збільшився приблизно на 30%, проте жодної істотної зміни в об’ємі розподілу не спостерігалося. Плазмовий кліренс загального топотекану (активного і неактивного) у пацієнтів з печінковою недостатністю знизився лише приблизно на 10% порівняно з контрольною групою.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) знизився приблизно на 67% порівняно з контрольною групою. Об’єм розподілу дещо зменшився, період напіввиведення продовжився лише на 14%. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану знизився на 34% порівняно з контрольною групою. Середній період напіввиведення збільшився з 1,9 години до 4,9 години.

Доклінічні дані щодо безпеки.

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Також було виявлено, що топотекан призводить до загибелі ембріона та плода у тварин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору ліофілізат.

Несумісність. Невідома. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії (спосіб приготування розчину вказаний у розділі «Спосіб застосування та дози») в окремій системі для внутрішньовенного введення.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Флакони з ліофілізованим порошком зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Відтворені та розведені розчини

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа (медичний персонал). Приготований розчин препарату повинен бути використаний не пізніше ніж протягом 24 годин і лише в тому випадку, якщо розчинення та розведення проводилось в атестованих асептичних умовах, а температура зберігання приготованого розчину складала 2–8 °С.

Упаковка. По 1 мг або 4 мг ліофілізату у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

S.C. Sindan-Pharma S.R.L., Romania.

Місцезнаходження.

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

11 Ion Mihalache Blvd district 1, 011171 Bucharest, Romania.

Заявник.

Актавіс груп АТ, Ісландія

Actavis group HF, Iceland.

Місцезнаходження.

Рейк’явікурвегур 76–78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія