ТРАСТУМАБ Ціна

Загальна характеристика:

міжнародна непатентована назва: trastuzumab;

основні властивості лікарської форми: трастузумаб — рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла, похідні ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, який є рецептором-2 до епідермального ростового фактора людини (HER2). Антитіла належать до класу IgGl і містять рамкові регіони людини і регіони мишачих антитіл, що комплементарно визначають, р185 HER2, які зв'язуються з HER2. Препарат являє собою ліофілізований порошок білого або світло-жовтого кольору. Відновлений розчин — прозорий або злегка опалесцюючий, безбарвний або світло-жовтого кольору.

Якісний та кількісний склад:

діюча речовина: 1 однодозовий флакон містить трастузумабу 150 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Форма випуску: порошок ліофілізований для приготування концентрату для інфузій.

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні моноклональні антитіла.

Код за АТС: L01XC03.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка. Трастузумаб — рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла, похідні ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, який є рецептором-2 до епідермального фактору росту людини (HER2). Антитіла належать до класу IgGl і складаються з регіонів людини (константні ділянки важких ланцюгів) і визначаючих компліментарність мишачих ділянок антитіла р185 HER2 до HER2.

HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального ростового фактора. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканинах первинного раку молочної залози у 25–30% хворих та у 6,8%-42,6% хворих з розповсюдженим раком шлунка. Ампліфікація гену HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що в свою чергу викликає постійну активацію рецептору HER2.

Дослідження у пацієнток з раком молочної залози показують, що у хворих з ампліфікацією/гіперекспресією HER2 у тканині пухлини тривалість безрецидивної виживаності менша, ніж у хворих без пухлинної ампліфікації або гіперекспресії HER2.

Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу в основному направлена на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2 у порівнянні з клітинами, в яких гіперекспресія HER2 відсутня.

Імуногенність

Антитіла до трастузумабу були виявлені у однієї з 903 пацієнток, при цьому явища алергії на ТРАСТУМАБ у неї були відсутні.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика трастузумабу вивчалася у хворих метастазуючим раком молочної залози на ранніх стадіях раку молочної залози. В дослідженнях І фази при введенні препарату у вигляді коротких внутрішньовенних інфузій у дозі 10, 50, 100, 250 и 500 мг один раз на тиждень фармакокінетика носила дозозалежний характер. Із зростанням дози середні періоди напіввиведення зростали, а кліренс препарату зменшувався.

Фармакокінетика рівноважного стану при раку молочної залози

Для оцінки фармакокінетики трастузумабу на фоні рівноважного стану пацієнток з метастазуючим раком молочної залози введення навантажувальної дози трастузумабу (4 мг/кг) з наступним щотижневим введенням у дозі 2 мг/кг використовувався популяційний фармакокінетичний метод із застосуванням даних з досліджень І фази, II фази і базових досліджень III фази. У ході даного дослідження типовий кліренс трастузумабу становив 0,241 л/добу (при масі тіла 68 кг), типовий об'єм розподілу центральної камери Vс — 3,02 л, період напіввиведення — близько З тижнів. Ці дані також підтверджуються результатами популяційних фармакокінетичних досліджень, згідно яких кліренс трастузумабу становив 0,231 л/добу, об'єм розподілу — 2,79 л, період напіввиведення — близько 3 тижнів. Концентрація трастузумабу в сироватці досягала рівноважного стану до 15 тижня (105 днів чи 5 періодів напіввиведення). Такий же час потрібний для виведення трастузумабу після відміни препарату.

При призначенні ТРАСТУМАБУ хворим з ранніми стадіями раку молочної залози за тритижневою схемою (навантажувальна доза 8 мг/кг, з наступним введенням 6 мг/кг кожні 3 тижні) мінімальна концентрація трастузумабу в рівноважному стані становить 63 мг/л до 13-го циклу терапії і подібна до такої ж, як у хворих з метастазуючим раком молочної залози.

Призначення комбінованої хіміотерапії (антрациклін/циклофосфамід, паклітаксел чи доцетаксел) не впливало на фармакокінетику трастузумабу. При комбінованому застосуванні ТРАСТУМАБУ та анастрозолу останній не впливав на фармакокінетику трастузумабу. Фармакокінетика рівноважного стану при розповсюдженому раку шлунка

Для оцінки фармакокінетики трастузумабу на фоні рівноважного стану у пацієнтів з розповсюдженим раком шлунка після введення трастузумабу в навантажувальній дозі 8 мг/кг із наступним введенням 6 мг/кг кожні 3 тижні використовувався популяційний фармакокінетичний метод із застосуванням даних дослідження III фази (ВО18255). В даному аналізі кліренс трастузумабу становив 0,378 л/добу, об'єм розподілу центральної камери — 3,91 л, середній рівноважний період напіввиведення — 14,5 діб. Концентрація трастузумабу в сироватці досягала рівноважного стану до 72 дня (5 періодів напіввиведення) чи близько 10 тижнів.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводилися.

Вік

Як було продемонстровано, вік не впливає на розподіл трастузумабу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Показання для застосування Рак молочної залози

Лікування хворих на метастазуючий рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією НЕR2:

а) у вигляді монотерапії, якщо пацієнтка вже одержала одну або більше схем хіміотерапії з приводу метастазуючої стадії захворювання;

б) у комбінації з паклітаксел ом або доцетакселом, якщо пацієнтка ще не одержувала хіміотерапію з приводу метастазуючої стадії захворювання;

в) у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнток з гормон-позитивним рецепторним статусом.

Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією НЕR2

а) після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад'ювантної та/чи ад'ювантної) та променевої терапії.

б) у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом.

в) у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин.

Розповсюджений рак шлунка

У комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і препаратом платини лікування НЕК2-позитивної розповсюдженої аденокарциноми шлунка чи гастроезофагеального з'єднання у пацієнтів, які раніше не отримували протипухлинне лікування метастатичного захворювання.

Особливі групи хворих

Дитячий вік — ефективність та безпечність застосування не встановлені.

Спосіб застосування та дози

Тестування на пухлинну експресію НЕR2 до початку лікування ТРАСТУМАБОМ є обов'язковим. ТРАСТУМАБ вводять тільки внутрішньовенно капельно. ВВОДИТИ ПРЕПАРАТ ВНУТРІШНЬОВЕННО СТРУМИННО АБО БОЛЮСНО НЕ МОЖНА! Стандартний режим дозування

Однотижнева схема:

Навантажувальна доза: 4мг/кг маси тіла у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»). У випадку появи інфузійних реакцій інфузію переривають. Після зникнення симптомів інфузію відновлюють.

Підтримуюча доза: 2 мг/кг на тиждень. Якщо попередня доза переносилася добре, то препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати пацієнта на предмет появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічна дія»),

В клінічних дослідженнях пацієнти отримували ТРАСТУМАБ до прогресування захворювання.

Альтернативне введення — через 3 тижні:

Навантажувальна доза: 8 мг/кг маси, через 3 тижні ввести препарат в дозі 6 мг/кг; далі підтримуюча доза: 6 мг/кг кожні 3 тижні у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії. Якщо попередня доза переносилася добре, препарат можна вводити у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Тривалість лікування

В клінічних дослідженнях пацієнтки з метастатичним раком молочної залози чи пацієнти з розповсюдженим раком шлунка отримували лікування ТРАСТУМАБОМ до прогресування захворювання. У хворих з ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування становить 1 рік або до прогресування захворювання.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив 7 днів або менше, необхідно якомога скоріше (не чекаючи наступного планового введення) ввести препарат у стандартній підтримуючій дозі (2 мг/кг 1 раз на тиждень; 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні). Не слід чекати наступного планованого циклу. Далі приймати препарат відповідно до встановленого графіку (2 мг/кг 1 раз на тиждень; 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні).

Якщо перерва у введенні препарату становила більше 7 днів, необхідно знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії (4 мг/кг 1 раз на тиждень; 8 мг/кг 1 раз на 3 тижні) і потім продовжувати введення в режимі підтримуючих доз (2 мг/кг 1 раз на тиждень; 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні) відповідно до встановленого графіку.

Корекція дози:

В клінічних дослідженнях дозу препарату ТРАСТУМАБ не знижували. У період виникнення зворотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування ТРАСТУМАБОМ після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни за умови уважного контролю ускладнень, що виникли внаслідок нейтропенії. При цьому потрібно дотримуватися правила зі зменшення дози або відстрочення хіміотерапії.

Особливі вказівки з дозування

Пацієнти літнього віку: дані свідчать про відсутність зміни розподілу препарату ТРАСТУМАБ в залежності від віку (див. розділ «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів»), В клінічних дослідженнях дозу хворим літнього віку не знижували.

Діти: безпека і ефективність ТРАСТУМАБУ при лікуванні дітей не встановлені.

Поводження з препаратом

Підготовка препарату до введення повинна проводитися в асептичних умовах. Флакони 150 мг

Вміст одного флакону з 150 мг ТРАСТУМАБУ розводять з 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій (не постачається разом з препаратом), та негайно використовують для приготування розчину для інфузій. Застосування інших розчинників слід уникати.

Концентрат фізично і хімічно стабільний протягом 48 годин при температурі 2–8 °С (не заморожувати) після розведення за допомогою води для ін'єкцій.

З мікробіологічної точки зору розчин концентрату повинен бути далі розведений негайно. При не проведенні негайного розведення, за час та умови зберігання перед подальшим розведенням (не більше 24 годин при температурі 2–8 °С, якщо розведення концентрату і приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах) відповідає спеціаліст, що готував розчин.

Інструкція щодо приготування кониентрату 150 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін'єкцій у флакон з ТРАСТУМАБОМ, направляючи струмінь безпосередньо на ліофілізат. Для розчинення обережно обертати флакон коливальними рухами. Не струшувати!

При приготуванні розчину поводитися з ТРАСТУМАБОМ треба обережно. При надлишковому утворенні піни при розведенні або струшуванні розчиненого ТРАСТУМАБУ можуть виникнути утруднення з набором потрібної дози препарату з флакону. Щоб уникнути цього, потрібно щоб розчин відстоявся 5 хв. Приготовлений розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцюючим, безбарвним або світло-жовтого кольору.

Інструкиія з подальшого розведення препарату

Об'єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 2 мг/кг, визначається за такою формулою:

маса тіла (кг) х необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримуюча)

Об'єм (мл) = ......................................................................................................................................................................................................

21 (мг/мл) (це концентрація приготованого розчину)

Об'єм розчину, необхідний для введення навантажувальної дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або підтримуючої дози, що дорівнює 6 мг/кг, визначається за такою формулою:

маса тіла (кг) х необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримуюча)

Об'єм (мл) = ......................................................................................................................................................................................................

21 (мг/мл) (це концентрація приготованого розчину)

З флакону з приготовленим концентратом розчину слід набрати відповідний об'єм і ввести його в інфузійний пакет з 250 мл 0,9% розчину хлориду натрію. 5% розчин декстрози використовувати не можна. Потім інфузійний пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину без піноутворення. Препарати, призначені для парентерального введення, слід попередньо оглянути щодо механічних домішок і зміни забарвлення. Інфузійний розчин треба вводити відразу ж після приготування.

Готові (розведені) інфузійні розчини ТРАСТУМАБУ в полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових інфузійних пакетах з 0,9% розчином хлориду натрію фізично і хімічно стабільні протягом 24 годин (не зберігати при температурі вище 30 °С).

З мікробіологічної точки зору інфузійний розчин повинен бути використаний негайно. При відсутності негайного застосування (введення) час та умови зберігання перед подальшим розведенням (не більше 24 годин ліри температурі 2–8 °С, якщо розведення концентрату і

приготування розчину для інфузії відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах) відповідає спеціаліст, що готував розчин.

Побічна дія

Клінічні дослідження

Рак молочної залози

Метастазуючий рак молочної залози

У двох провідних дослідженнях пацієнти отримували ТРАСТУМАБ у вигляді монотерапії або в комбінації з паклітакселом. Розвиток небажаних реакцій можливий приблизно у 50% хворих. Найчастіші побічні дії — це інфузійні реакції, такі як лихоманка і озноб, які зазвичай виникають після першої інфузії ТРАСТУМАБУ.

Побічні реакції, що можуть спостерігатися у 10% і більше пацієнтів та реєструвалися в двох провідних дослідженнях:

загальні розлади: біль у животі, астенія, біль у грудній клітці, озноб, лихоманка, головний біль, болі. шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота, блювання.

порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у суглобах, біль у м'язах. зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання.

Побічні реакції, що можуть спостерігатися у >1%, але < 10% хворих та реєструвалися в двох провідних дослідженнях:

загальні розлади: біль у попереку, грипоподібний синдром, інфекції, біль у ділянці шиї, нездужання, реакції гіперчутливості.

кардіальні порушення та судинні розлади: вазодилатація, суправентрикулярна тахікардія, гіпотонія, серцева недостатність, кардіоміопатія, серцебиття.

шлунково-кишкові розлади: анорексія, запор, диспепсія.

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія.

порушення обміну речовин, метаболізму: периферичні набряки, набряки.

порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у кістках.

неврологічні розлади: неспокій, депресія, запаморочення, сонливість, парестезія, безсоння,

гіпертензія, периферична невропатія.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: астма, посилення кашлю, задишка, носова кровотеча, патологія легень, плевральний випіт, фарингіт, риніт, синусит.

розлади з боку сечовидільної системи: інфекції сечових шляхів.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж, пітливість, ураження нігтів, сухість шкіри, випадання волосся, акне, макуло-папульозні висипання.

Нижче наведені часті негематологічні небажані явища, які були зареєстровані у 10% і більше

пацієнтів в іншому рандомізованому клінічному дослідженні у хвориз метастатичним раком

молочної залози, що отримували доцетаксел з або без препарату ТРАСТУМАБ:

загальні розлади та порушення в місці уведення: астенія, периферичні набряки, слабкість, мукозит, лихоманка, болі, летаргія, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, озноб.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: алопеція, порушення структури нігтів, висипання,

еритема.

шлунково-кишкові розлади: нудота, діарея, блювання, закреп, стоматит, болі в животі, диспепсія. неврологічні розлади: парестезія, головний біль, дизгевзія, гіпестезія.

порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: міальгія, артралгія, біль в кінцівках, болі в спині, болі в кістках.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, задишка, біль в горлі та гортані, носові кровотечі, ринорея. інфекції та інвазії: назофарингіт.

порушення з боку органу зору: підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт. судинні розлади: лімфедема.

порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія. хірургічні та медичні процедури: збільшення маси тіла. психічні розлади: безсоння.

пошкодження (травми, рани), отруєння: токсичні ураження нігтьових пластин.

В рандомізованому відкритому дослідженні (TAnDEM) при порівнянні терапії препаратом ТРАСТУМАБ у комбінації з анастрозолом та монотерапії анастрозолом у хворих метастазуючим раком збільшення частоти виникнення небажаних явищ, вже зареєстрованих в інших клінічних дослідженнях у пацієнтів з метастазуючим раком молочної залози, не спостерігалося.

Ранні стадії раку молочної залози

Нижче наведені небажані явища, зареєстровані протягом 1 року у >1% хворих ранніми стадіями НЕІ12-позитивного раку молочної залози, що брали участь у рандомізованому відкритому дослідженні HERA:

порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія*, болі в спині, болі в кінцівках, міальгія*, болі в кістках, болі в плечах, болі в грудній клітці, спазми м'язів*, кістково- м'язовий біль.

інфекції та інвазії: назофарингіт*, грип*, інфекції верхніх дихальних шляхів*, інфекції сечових шляхів, риніт, синусит, цистит, фарингіт, бронхіт, оперізуючий герпес.

загальні розлади та порушення в місці уведення: слабкість*, периферичні набряки, лихоманка*, астенія*, озноб*, болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, набряки, дискомфорт в грудній клітці.

шлунково-кишкові розлади: діарея*, нудота*, блювання*, болі в животі, закреп, болі в епігастрії, диспепсія, гастрит, стоматит.

неврологічні розлади: головний біль*, головокружіння*, парестезії, вертиго.

судинні розлади: приливи, гіпертензія*, лімфедема.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання*, свербіж, порушення структури нігтів*, оніхорексис, еритема.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель*, задишка, болі в горлі і гортані, задишка при фізичному навантаженні, ринорея, носова кровотеча.

розлади репродуктивної системи та молочних залоз: болі в молочній залозі.

психічні розлади: безсоння, депресія, тривога.

кардіальні порушення: серцебиття*, застійна серцева недостатність, тахікардія.

хірургічні та медичні процедури: зменшення фракції викиду*, збільшення маси тіла.

розлади з боку сечовидільної системи: дизурія.

* Небажані явища спостерігалися в групі отримання препарату ТРАСТУМАБ частіше (з різницею >2%), ніж в групі порівняння (без терапії препаратом ТРАСТУМАБ), тому можуть бути пов'язані з терапією препаратом ТРАСТУМАБ.

Розповсюджений рак шлунка

Нижче наведені небажані явища (будь-якого ступеню тяжкості з частотою виникнення як мінімум 10%), які часто спостерігалися в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні III фази з вивчення трастузумабу в комбінації з фторпіримідином і цисплатином у порівнянні лише з хіміотерапією в якості першої лінії лікування пацієнтів з НЕR2-позитивним розповсюдженим раком шлунка (дослідження ToGA, В018255Е).

шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, діарея, закрепи, стоматит, абдомінальний біль. порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

загальні розлади та порушення в місці уведення: слабкість, астенія, лихоманка, мукозит. Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), алопеція.

хірургічні та медичні процедури: зниження маси тіла.

розлади з боку сечовидільної системи: порушення функції нирок.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: гикавка.

неврологічні розлади: головокружіння.

інфекції та інвазії: назофарингіт.

Нижчеперерахована інформація відноситься до всіх показань:

Інфузійні реакції

У ході першої інфузії ТРАСТУМАБУ часто виникає озноб і/або лихоманка. Окрім того, можуть виникати: нудота, блювання, болі, тремор, головний біль, кашель, запаморочення, висипання, астенія та гіпертензія. Як правило, ці симптоми виражені слабко або помірно і при повторних інфузіях ТРАСТУМАБУ виникають рідко. Вони можуть купіруватися за допомогою анальгетиків або жарознижувальних засобів типу меперидину, або парацетамолу, або антигістамінних препаратів, наприклад дифенгідраміну. Іноді інфузійні реакції на введення ТРАСТУМАБУ, що виявляються задишкою, артеріальною гіпотонією, появою хрипів у легенях, бронхоспазмом, тахікардією, зниженням насичення киснем гемоглобіну і респіраторним дистрес-синдромом, можуть бути тяжкими і, в поодиноких випадках призводити до летального кінця (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості

В окремих випадках спостерігалися анафілактоїдні реакції.

Кардіотоксичність

При раку молочної залози

У ході терапії ТРАСТУМАБОМ можуть розвиватися ознаки серцевої недостатності, такі як задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, тричленний ритм галопу і зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Особливості застосування»). У залежності від критеріїв, що визначали дисфункцію міокарду, частота серцевої недостатності при лікуванні ТРАСТУМАБОМ у комбінації з паклітакселом в основних клінічних дослідженнях становила 9–12%, при монотерапії паклітакселом — 1–4%, при монотерапії ТРАСТУМАБОМ — 6–9%. Найвища частота розвитку серцевої дисфункції відмічалася у пацієнтів, що отримували ТРАСТУМАБ з антрацикліном/циклофосфамідом (27–28%), що значною мірою перевищувало число повідомлень про побічні ефекти серед пацієнтів, що отримували лише антрациклін/циклофосфамід (7–10%). При досліджені стану серцево-судинної системи в процесі лікування ТРАСТУМАБОМ, симптоматична серцева недостатність була відмічена у 2,2% пацієнтів, що отримували лікування ТРАСТУМАБОМ і доцетакселом, та не спостерігалася при монотерапії доцетакселом. У пацієнтів, які отримували ТРАСТУМАБ в адювантній терапії протягом 1 року (дослідження HERA), частота випадків хронічної серцевої недостатності III–IV функціонального класу за NYHA становила 0,6%.

Так як середній період напіввиведення становить близько 3 тижнів, трастузумаб може визначатися в сироватці крові після припинення терапії протягом 15 тижнів. Призначення антрацикліну в цей період може збільшувати ризик розвитку серцевої недостатності, тому, поряд з моніторингом серцево-судинної системи необхідно оцінювати припустимий ризик/користь від лікування.

При розповсюдженому раку шлунка

На етапі скринінгу в дослідженні ToGA медіана фракції викиду лівого шлуночка в групі фторпіримідин/цисплатин становила 64% (Діапазон 48–90%), а в групі фторпіримідин/цисплатин + ТРАСТУМАБ — 65% (диапазон 50–86%).

У більшості випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка було безсимптомним. Лише у одного пацієнта зниження фракції викиду лівого шлуночка супроводжувалось виникненням серцевої недостатності.

Нижче наведені узагальнені результати зміни фракції викиду лівого шлуночка у порівнянні з

показниками на етапі скринінгу.

* Включені лише ті пацієнти, у яких для оцінки показника використовувалися однакові методи на початку і при наступному візиті (фторпіримідин + цисплатин, n =187 і ТРАСТУМАБ + фторпіримідин/цисплатин, n =237).

В цілому не спостерігалося значної різниці в кардіотоксичності між основною і контрольною групами.

В групі терапії фторпіримідин/цисплатин (n=290) і в групі терапії трастузумаб/фторпіримідин/цисплатин (n=294) небажані кардіальні явища будь-якого ступеню тяжкості виникали у 6% пацієнтів. Явища ≥3 ступеню тяжкості (NCI CTCAE V3.0) виникали у 3% пацієнтів з групи фторпіримідин/цисплатин (у 9 пацієнтів виникало 9 явищ) і у 1% пацієнтів з групи трастузумаб/фторпіримідин/цисплатин (у 4 пацієнтів виникло 5 явищ). Гематологічна токсичність

При раку молочної залози

При монотерапії препаратом ТРАСТУМАБ метастазуючого раку молочної залози прояви гематотоксичності спостерігаються рідко. Лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія ІІІ-го ступеня за класифікацією ВООЗ відмічаються менше ніж у 1% хворих. Ознак гематотоксичності IV-гo ступеня не відмічалося.

У хворих, які отримували ТРАСТУМАБ у комбінації з паклітакселом, відмічалося зростання частоти гематотоксичності порівняно з такою у пацієнтів, котрі отримували монотерапію паклітакселом (34% і 21%, відповідно). Частота гематологічної токсичності також зростала в групі хворих, які отримували ТРАСТУМАБ і доцетаксел, у порівнянні з монотерапією доцетакселом (32% і 22% ІІІ-го та IV-гo ступеня тяжкості нейтропенії відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC)). Частота фебрильної нейтропенії/нейтропенічного сепсису підвищувалася у пацієнтів, які отримували лікування ТРАСТУМАБОМ в комбінації з доцетакселом (23% і 17% відповідно).

В дослідженні HERA частота гематологічної токсичності ІІІ-го та IV-ro ступеня тяжкості за критеріями токсичності NCI-CTC у пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози, що отримували ТРАСТУМАБ, становила 0,4%.

При розповсюдженому раку шлунка

Найбільш частими побічними явищами ≥3 ступеня тяжкості, які виникли щонайменше у 1% пацієнтів в групі лікування трастузумабом в комбінації з фторпіримідином та цисплатином, були нейтропенія (27%), анемія (12%), фебрильна нейтропенія (5%), тромбоцитопенія (5%). Загальний відсоток пацієнтів, у яких виникли гематологічні побічні явища ≥3 ступеня тяжкості за критеріями NCICTCAE v3.0, становив 38% в групі лікування за схемою фторпіримідин/цисплатин та 40% в групі лікування трастузумабом в комбінації з фторпіримідином та цисплатином. В цілому не спостерігалося значимої різниці в гематологічній токсичності між групами лікування трастузумабом в комбінації з фторпіримідином та цисплатином та лише хіміотерапією (фторпіримідин/цисплатин). Гепато- та нефротоксичність

При раку молочної залози

При монотерапії ТРАСТУМАБОМ гепатотоксичність ІІІ-го і IV-ro ступеня за класифікацією ВОЗ відмічалася у 12% хворих метастазуючим раком молочної залози. У 60% з них явища гепатотоксичності супроводжувалися прогресуванням метастазуючим ураження печінки. У хворих, які застосовували ТРАСТУМАБ і паклітаксел, гепатотоксичність ІІІ-го і IV-ro ступеня за класифікацією ВОЗ виникала рідше, ніж при монотерапії паклітакселом (7% і 15% відповідно). Нефротоксичність ІІІ-го і IV-гo ступеня не розвивалася.

Розповсюджений рак шлунка

В дослідженні ToGA не спостерігалося значимої різниці в гепато- та нефротоксичності між групами лікування трастузумабом в комбінації з фторпіримідином та цисплатином та лише хіміотерапією (фторпіримідин/цисплатин).

Нефротоксичність ≥3 ступеня тяжкості за критеріями NCICTCAE (v 3.0) виникала недостовірно частіше у пацієнтів, які отримували ТРАСТУМАБ, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (фторпіримідин/цисплатин) (3% та 2%, відповідно).

Гепатобіліарні розлади ≥3 ступеня тяжкості за критеріями NCICTCAE (v 3.0): гіпербілірубінемія була єдиним повідомленим побічним явищем, яке виникало недостовірно частіше у пацієнтів, які отримували ТРАСТУМАБ, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (фторпіримцин/циспластин) (1% та <1% відповідно).

Діарея

При раку молочної залози

При монотерапії ТРАСТУМАБОМ діарея відмічалася у 27% хворих з метастатичним раком молочної залози. Зростання частоти діареї, головним чином легкого та помірного ступеня тяжкості, відмічалося також у пацієнтів, які отримували комбінацію ТРАСТУМАБУ з паклітакселом порівняно з такою у пацієнтів, що отримували монотерапію паклітакселом. У пацієнтів з ранніми стадіями раку молочної залози (дослідження HERA) діарея зустрічалася з частотою 7%.

При розповсюдженому раку шлунка

В дослідженні ToGA діарея будь-якого ступеня тяжкості спостерігалася у 37%, що отримували трастузумаб у комбінації з фторпіримідином і цисплатином та у 28% пацієнтів, що отримували лише хіміотерапію. Частота діареї ≥3 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE v 3.0 становила 9% та 4%, відповідно.

Інфекції

Частота інфекцій, головним чином легких інфекцій верхніх дихальних шляхів, що не мали великого клінічного значення, а також катетер-асоційованих інфекцій, була більшою при лікуванні ТРАСТУМАБОМ.

Серйозні небажані явища

Щонайменше один випадок наведених нижче серйозних небажаних реакцій, зареєстрований щонайменше у одного пацієнта, що отримував монотерапію препаратом ТРАСТУМАБ в комбінації з хіміотерапією в клінічних дослідженнях.

загальні розлади: реакції гіперчутливості, анафілаксія та анафілактичний шок, атаксія, сепсис, озноб і лихоманка, астенія, тремор, головний біль, парез, біль у грудній клітці, слабкість.

кардіальні порушення та судинні розлади: кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, наростання застійної серцевої недостатності, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, артеріальна гіпотензія, випіт у перикарді, брадикардія, цереброваскулярні розлади. шлунково-кишкові розлади: гепатотоксичність, діарея, нудота і блювання.

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: лейкемія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

інфекції: запалення рихлої клітковини, рожисте запалення.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, респіраторний дистрес-синдром, гострий набряк легенів, дихальна недостатність.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання.

Побічні дії, зареєстровані в післяреєстраційному періоді

Наведені нижче додаткові серйозні небажані реакції спостерігалися, щонайменше, у одного пацієнта при постмаркетинговому застосуванні препарату:

Загальні розлади: інфузійні реакції, периферичні набряки, біль у кістках, кома, менінгіт, набряк мозку, порушення мислення.

кардісиїьні порушення та судинні розлади: серцева недостатність, кардіогенний шок, перикардит, артеріальна гіпертензія.

шлунково-кишкові розлади: панкреатит, печінкова недостатність, жовтяниця.

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, зниження рівня протромбіну.

порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у м'язах.

порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиційне

захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пульмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес-синдром, гострий набряк легень, дихальну недостатність, фіброз легень, задишку, гіпоксію, набряк гортані.

розлади з боку сечовидільної системи: гломерулонефропатія, ниркова недостатність.

зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дерматит, кропив'янка.

порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота.

Факторами ризику, асоційованими з інтерстиційним захворюванням легень, були попереднє чи супутнє лікування іншими протипухлинними засобами, застосування яких може супроводжуватися виникненням інтерстиційних захворювань легень (таксани, гемцитабін, вінорелбін, променева терапія).

Протипоказання

Гіперчутливість до трастузумабу або будь-якого іншого компонента препарату.

Передозування

У клінічних дослідженнях випадків передозування препарату не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг не вивчалися.

Особливості застосування

Лікування ТРАСТУМАБОМ треба проводити тільки під наглядом онколога.

Серйозні небажані явища при введенні ТРАСТУМАБУ, які включали задишку, гіпотензію, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення киснем, дихальну недостатність, повідомлялися рідко. Під час інфузії хворих необхідно спостерігати щодо появи лихоманки та ознобу або інших симптомів інфузійних реакцій. При виникненні серйозних реакцій інфузію ТРАСТУМАБУ необхідно припинити і хворих необхідно спостерігати до зникнення симптомів. Ефективна терапія серйозних реакцій заключається у застосуванні інгаляції киснем, бета- адреностимуляторів, глюкокортикостероїдів. В рідких випадках ці реакції асоціювалися із фатальним наслідком. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій вище у пацієнтів із задишкою у стані спокою, яка спричинена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому при лікуванні таких хворих потрібно виявляти надзвичайну обережність, ретельно співставляючи користь і ризик від застосування препарату.

При постмаркетинговому застосуванні були повідомлені тяжкі явища з боку легень, які іноді призводили до летального кінця. Окрім того, відмічались випадки інтерстиційного захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, дихальну недостатність, гострий набряк легень. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій або мати відсрочений початок. У хворих із вродженими захворюваннями легень чи із значним пухлинним ураженням легень, які призводять до задишки у спокої, відмічається підвищений ризик тяжких реакцій.

Серцева недостатність (II–IV функціональний клас за NYHA), яка відмічалася у хворих, які одержували моно- або комбіновану терапію ТРАСТУМАБОМ (з паклітакселом) після хіміотерапії, що включала антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), у ряді випадків призводила до летального кінця.

При лікуванні хворих з уже наявною серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця, а у хворих з раннім раком молочної залози та фракцією викиду лівого шлуночка 55% і менше, слід виявляти особливу обережність. Хворі, яким планується призначення ТРАСТУМАБУ, особливо хворі, що раніше одержували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд та один або більше з таких методів інструментального обстеження: електрокардіографію, ехокардіографію, радіоізотопну вентрикулографію. До початку лікування ТРАСТУМАБОМ необхідно ретельно співставити можливу користь і ризик від його застосування. Оскільки на ранніх стадіях раку молочної залози хворі із встановленою застійною серцевою недостатністю в анамнезі, неконтрольованими аритміями високого ризику, стенокардією, що потребує медикаментозного лікування, клінічно значимим вадами клапанів серця, ознаками трансмурального інфаркту міокарду за даними електрокардіографічного дослідження, погано контрольованою артеріальною гіпертензією не приймали участі в дослідженні HERA, то інформація про співвідношення користь/ризик у таких пацієнтів відсутня, і відповідно лікування препаратом таким пацієнтам не рекомендується.

У ході лікування ТРАСТУМАБОМ необхідно моніторувати функцію серця (кожні 3 місяці). Моніторинг функції серця може допомогти у виявленні пацієнтів з дисфункцією міокарду.

За наявності безсимптомного порушення функції серця може бути доцільним частіший моніторинг (наприклад кожні 6–8 тижнів). За наявності стійкого зниження фракції викиду лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність переривання терапії ТРАСТУМАБОМ за умови, що у конкретної пацієнтки вона не дає явних клінічних переваг. При зниженні фракції викиду лівого шлуночка на 10 пунктів від початкового значення та/або нижче 50%, терапію ТРАСТУМАБОМ слід зупинити і провести повторне дослідження фракції викиду лівого шлуночка через 3 тижні. Якщо фракція викиду лівого шлуночка не покращилась, терапію слід відмінити, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки істотно не перевищує ризик.

3 появою симптомів серцевої недостатності в ході терапії ТРАСТУМАБОМ необхідно призначити стандартну терапію Хворим з клінічно значущими симптомами серцевої недостатності наполегливо рекомендується перервати терапію ТРАСТУМАБОМ, якщо тільки користь від його застосування для конкретної пацієнтки істотно не перевищує ризик.

Безпека продовження або відновлення терапії препаратом ТРАСТУМАБ у пацієнтів, у яких виникали явища кардіотоксичності, в проспективних дослідженнях не вивчалися. Однак, стан більшості хворих, у яких розвивалася серцева недостатність, в основоположних дослідженнях, покращувався при проведенні стандартної медикаментозної терапії, що включала сечогінні засоби, серцеві глікозиди і/або інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Більшість пацієнток з кардіальними симптомами, у яких лікування препаратом ТРАСТУМАБ ефективне, продовжували щоденну терапію препаратом ТРАСТУМАБ без погіршення стану серця.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів».

Вагітність і лактація.

Застосування ТРАСТУМАБУ під час вагітності слід уникати, якщо тільки потенційні переваги терапії для матері не перевищують можливого ризику для плода. При післяреєстраційному застосуванні ТРАСТУМАБУ були зареєстровані випадки олігогідрамніому (деякі випадки асоціювалися з фатальною гіпоплазією легень) у вагітних. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ТРАСТУМАБОМ і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом ТРАСТУМАБ. Жінок, що завагітніли, слід проінформувати про можливість розвитку пошкодження плоду. Якщо вагітна жінка отримує лікування ТРАСТУМАБОМ, рекомендується ретельне спостереження різнофахових медичних спеціалістів. Невідомо, чи може ТРАСТУМАБ вплинути на репродуктивніть. В дослідженнях впливу на репродуктивність у тварин не спостерігалося ознак порушення фертильності або ушкоджуючої дії на плід.

Невідомо, чи потрапляє трастузумаб у грудне молоко людини. Оскільки IgG людини секретується в грудне молоко, а можлива ушкоджуюча дія на дитину невідома, тому під час лікування ТРАСТУМАБОМ та протягом 6 місяців після останнього введення препарату слід уникати годування груддю.

Дитячий вік — ефективність та безпечність застосування не встановлені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Спеціальні дослідження лікарських взаємодій ТРАСТУМАБУ у людини не проводилися. В клінічних дослідженнях ніяких клінічно значимих взаємодій з одночасно застосовуваними препаратами не визначалося (див. розділ «Фармакокінетика»). ТРАСТУМАБ не сумісний з 5% розчином глюкози через можливу агрегацію білка. ТРАСТУМАБ не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами. Розчин ТРАСТУМАБУ сумісний з полівінілхлоридними, поліетиленовими та поліпропіленовими інфузійними пакетами.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

4 роки (з дати виготовлення препарату у формі in bulk).

Умови відпуску

За рецептом.

Пакування

По 150 мг препарату у флаконах №1 у картонній упаковці.

Виробник

TOB «ЛЮМ'ЄР ФАРМА» (пакування з форми in bulk виробництва Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія; Рош Діагностико ГмбХ, Німеччина для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія), Україна.

Адреса виробника

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Московський, 13.

Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:

• Управління розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я МОЗ (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел.: (044) 253–61–94);
• ДП "Державний експертний центр МОЗ України" (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел.: (044) 393–75–86) та підприємство-виробника.