ВІФЕНД Ціна

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; оболонка: Opadry^Ò білий (OY-LS-28914).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат застосовують для лікування:

• інвазивного аспергільозу;
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Віфенд слід застосовувати в першу чергу.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду або хінідину, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes).
• Одночасне застосування разом із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати плазмові концентрації вориконазолу.
• Одночасне застосування разом із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження плазмових концентрацій вориконазолу у здорових добровольців (при необхідності застосування нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
• Одночасне застосування разом з алкалоїдами ріжків (ерготаміну, дигідроерготаміну), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму.
• Одночасне застосування разом із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати плазмові концентрації сиролімусу.
• Одночасне застосування разом із препаратами звіробою.

Спосіб застосування та дози.

Препарат слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату Віфенд та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Дорослі, діти віком 12–14 років з масою тіла ≥ 50 кг, діти віком від 15 років незалежно від маси тіла. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96%), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в наступній таблиці:

Корекція дози. При відсутності у пацієнта відповіді на лікування, підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг доза препарату може бути збільшена до 150 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу, та до 100 мг 2 рази на добу для пацієнтів із масою тіла менше ніж 40 кг.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати фенітоїн, за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (із 100 мг до 200 мг — для пацієнтів із масою тіла менше 40 кг).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин, за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (із 100 мг до 200 мг — для пацієнтів із масою тіла менше 40 кг).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз, за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Тривалість терапії повинна бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта.

При необхідності застосування препарату понад 6 місяців слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функцій нирок. Порушення функції нирок не впливають на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності в корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти із порушенням функції печінки. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам із гострим ураженням печінки, що характеризується підвищенням рівня показників функції печінки (АЛТ, АСТ). При подальшому застосуванні препарату рекомендується здійснювати постійний моніторинг рівня показників функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлд-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно знизити вдвічі.

Дослідження застосування препарату Віфенд пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) не проводилися.

Застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик, оскільки застосування препарату Віфенд асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки тяжкого ступеня через можливість розвитку токсичних ефектів препарату.

Діти. Не рекомендується застосовувати Віфенд дітям віком до 2 років через недостатню кількість інформації щодо безпеки та ефективності препарату.

Діти віком від 2 до 12 років та підлітки віком від 12 до 14 років із масою тіла менше 50 кг.

Застосування навантажувальних доз не рекомендується.

Підтримуюча доза (після перших 24 годин лікування) становить 9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза — 350 мг 2 рази на добу).

Дозовий режим базується на популяційному фармакокінетичному аналізі за участю 112 пацієнтів з імунодефіцитом віком від 2 до 12 років та 26 пацієнтів з імунодефіцитом віком від 12 до 17 років.

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування; можливість застосовувати препарат перорально слід розглядати лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Експозиція вориконазолу при застосуванні 8 мг/кг вориконазолу внутрішньовенно є у 2 рази вищою порівняно із застосуванням 9 мг/кг вориконазолу перорально.

У дослідженнях, на результатах яких базуються рекомендації щодо дозування вориконазолу перорально, Віфенд призначали у вигляді порошку для приготування суспензії для перорального застосування. Досліджень біоеквівалентності порошку для приготування суспензії для перорального застосування і таблеток для даної категорії пацієнтів не проводили. Враховуючи те, у дітей час проходження через шлунково-кишковий тракт можуть бути меншим, ступінь абсорбції таблеток може відрізнятися від такого у дорослих. Тому дітям віком від 2 до 12 років рекомендується застосовувати препарат у вигляді суспензії для перорального застосування.

Застосування препарату пацієнтам віком від 2 до 12 років із порушенням функцій нирок або печінки не досліджувалося.

Підбір дози. Якщо відповідь пацієнта на терапію є недостатньою, дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася доза 350 мг).

Якщо пацієнт не здатний переносити лікування, дозу необхідно знижувати по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувалася доза 350 мг).

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більш ніж 2000 осіб (з них 1655 — пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях). Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців. У 561 пацієнта тривалість терапії вориконазолом перевищувала 12 тижнів, а 136 пацієнтів застосовували вориконазол понад 6 місяців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі.

Більшість побічних реакцій за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. При аналізі даних із безпеки не спостерігалося жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче перераховані всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

Побічні реакції наведені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації).

У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: гастроентерит, грипоподібні захворювання.

Рідко: псевдомембранозний коліт.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, пурпура.

Нечасто: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, агранулоцитоз, лімфаденопатія, еозинофілія.

З боку імунної системи.

Часто: синусит.

Нечасто: анафілактоїдні реакції, гіперчутливість.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз.

Рідко: гіпертиреоз, гіпотиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожні стани.

Рідко: безсоння.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення, сплутаність свідомості, тремор, збудження, парестезія.

Нечасто: набряк головного мозку, атаксія, диплопія, вертиго, гіпестезія.

Рідко: судоми, енцефалопатія, синдром Гійєна-Барре, екстрапірамідні симптоми, периферична нейропатія.

З боку органів зору.

Дуже часто: розлади зору (включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію).

Нечасто: набряк диска зорового нерва, ураження зорового нерва (включаючи неврит зорового нерва), ністагм, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, крововиливи в сітківку, неконтрольовані рухи очних яблук, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Рідко: зниження слуху, шум у вухах.

З боку серцевої системи.

Дуже часто: периферичні набряки.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова аритмія, непритомність, суправентрикулярна аритмія, суправентрикулярна тахікардія, тахікардія, брадикардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», шлуночкова тахікардія, повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судинної системи.

Часто: тромбофлебіт, артеріальна гіпотензія, флебіт.

Рідко: лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, порушення дихання, біль у грудях.

З боку шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: біль у животі, нудота, блювання, діарея.

Нечасто: панкреатит, перитоніт, дуоденіт, гінгівіт, глосит, набряк язика, диспепсія, запор.

Рідко: дисгевзія.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатит, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.

Рідко: печінкова кома.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, набряки обличчя, реакції фототоксичності, макуло-папульозні висипання, макульозні висипання, папульозні висипання, хейліт, свербіж, алопеція, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, алергічний дерматит, кропив’янка, гіперчутливість до лікарського засобу, псоріаз.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, дискоїдний червоний вовчак, псевдопорфірія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Рідко: гіпертонус м'язів.

З боку нирок та сечовивідного тракту.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: протеїнурія, нефрит.

Рідко: гострий некроз канальців.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: реакція в місці введення/запалення, озноб, астенія.

Результати досліджень.

Часто: підвищений рівень показників функції печінки (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гама-глутамілтрансферазу, ЛДГ, білірубін), підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: подовження інтервалу QT (з поправкою на частоту серцевих скорочень) на електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

Розлади з боку органів зору.

У клінічних дослідженнях дуже часто спостерігалися розлади зору, пов’язані із застосуванням вориконазолу. Як при короткостроковій, так і при довгостроковій терапії приблизно у 30% пацієнтів спостерігалося змінене/посилене зорове сприйняття, нечіткість зору, порушення сприйняття кольорів або фотофобія. Такі розлади зору мали транзиторний та оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали протягом 60 хв; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптоматики. Розлади зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями.

Розлади зору можуть бути пов’язані з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча найвірогідніше препарат чинить вплив на сітківку. Застосування вориконазолу викликало зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ) у клінічному дослідженні впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Зміни на ЕРГ не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Реакції з боку шкіри.

У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, часто спостерігалися реакції з боку шкіри. Але слід зазначити, що ці пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування тяжкого основного захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, протягом застосування препарату Віфенд спостерігалися рідко.

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, та у випадку прогресування уражень застосування препарату Віфенд слід припинити.

Повідомлялося про розвиток реакції фоточутливості, особливо протягом тривалого застосування препарату.

Функціональні проби печінки.

При застосуванні вориконазолу в ході клінічного дослідження загальна частота випадків клінічно значущого відхилення від норми з боку рівня трансаміназ становила 13,4% (200/1493). Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози та після відміни препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу іноді було пов’язане з випадками тяжких гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, рідко — гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком.

Діти.

Безпека вориконазолу вивчалася при застосуванні вориконазолу у фармакокінетичних дослідженнях за участі 127 дітей та в рамках благодійно-дослідницьких програм за участі 158 дітей, всього — 285 дітей віком від 2 до 12 років.

Профіль побічних реакцій у дітей був аналогічним профілю побічних реакцій у дорослих. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: фоточутливість (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Передозування.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією була фотофобія тривалістю 10 хв.

Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Доказові дані щодо застосування препарату Віфенд вагітним жінкам відсутні.

У дослідженнях на тваринах спостерігалися токсичні ефекти з боку репродуктивної функції. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини не встановлений.

Віфенд можна призначати у період вагітності тільки у випадках, коли користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти під час застосування препарату, завжди слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася, тому при початку терапії препаратом Віфенд годування груддю слід припинити.

Діти.

Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування препарату Віфенд дітям віком до 2 років не встановлені. Дозовий режим препарату не можна встановити, базуючись на наявній інформації. Як дорослим, так і дітям необхідно проводити моніторинг функції печінки.

У пацієнтів віком від 2 до 12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Віфенд слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших похідних азолу.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати Віфенд внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT. У пацієнтів із такими чинниками ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует». Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

• Вроджене або набуте подовження інтервалу QT.
• Кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності.
• Синусова брадикардія.
• Наявність симптомних аритмій.
• Одночасне застосування лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT.

При застосуванні вориконазолу слід здійснювати моніторинг електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та, за необхідності, нормалізувати електролітний баланс. Дослідження впливу разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу, на інтервал QT було проведено за участі здорових добровольців. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога в 500 мс.

Гепатотоксичність. У клінічних дослідженнях при застосуванні вориконазолу нечасто зустрічалися випадки тяжких реакцій з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, в тому числі летальні випадки). Реакції з боку печінки спостерігалися, в першу чергу, у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями, такими як злоякісні захворювання крові. Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Функції печінки зазвичай нормалізувалися після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Необхідно проводити регулярний моніторинг щодо можливого розвитку тяжких уражень печінки на початку застосування вориконазолу, а також під час застосування препарату пацієнтами з виявленим відхиленням від норми показників функції печінки. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема показників функцій печінки та рівня білірубіну). Якщо клінічні ознаки та симптоми свідчать про захворювання печінки, слід розглянути можливість відміни препарату. Моніторинг функціонального стану печінки є обов’язковим для дітей та для дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Ці пацієнти одночасно з вориконазолом застосовували нефротоксичні лікарські засоби та мали супутні захворювання, що могли погіршувати функції нирок.

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг пацієнтів (особливо дітей) із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Побічні реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували Віфенд, зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Віфенд з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при загостренні уражень. Крім того, застосування препарату Віфенд пов’язане з проявами фототоксичності та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам рекомендується уникати інтенсивного або тривалого впливу прямого сонячного світла та, при необхідності, вдаватися до таких заходів, як використання захисного одягу та сонцезахисного крему. Протягом тривалої терапії препаратом у пацієнтів із проявами фототоксичності та додатковими чинниками ризику, включаючи імуносупресію, повідомлялося про розвиток плоскоклітинного раку шкіри. Тому при виникненні реакцій фототоксичності лікарям слід розглянути необхідність обмеження тривалості застосування препарату Віфенд. Після проведення багатопланових консультацій слід розглянути доцільність відміни препарату Віфенд та направити пацієнта до дерматолога.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу знизити до 300 мг на добу.

Рифабутин (індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (наприклад увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низьких дозах (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3Ф4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, що може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс, оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу). Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентаніл). Може бути необхідним здійснювати частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним проводити частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого зниження Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендовано проводити моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Застосування препарату Віфенд може чинити помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Застосування препарату може спричиняти транзиторні та оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується за допомогою ізоферментів цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу. Вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450.

Якщо не зазначено інше, дослідження лікарської взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, які застосовували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200 мг 2 рази на добу до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також можна застосовувати до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують інші лікарські засоби, що пролонгують QT-інтервал. Також при наявності потенціалу підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид) одночасне застосування протипоказано.

Таблиця взаємодій. Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці нижче. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90% геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення:

↔ — «знаходиться у межах» 80–125%;

↑ — «вище» 80–125%;

↓- «нижче» 80–125%;

* — двобічні взаємодії.

AUCτ — площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUC_t — площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC_0-∞ — площа під кривою від часу «0» до нескінченності.

Взаємодії в таблиці наведені у наступному порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози, та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній області.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність широкого спектра проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та включає фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, що характеризуються обмеженою чутливістю до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії препарату полягає в пригніченні реакції деметилювання 14α-стеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, головної ланки біосинтезу ергостеролу.

Мікробіологічна активність.

Клінічна ефективність (з частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування») вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium spp., включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (з частою частковою або повною відповіддю, див. нижче підрозділ «Клінічний досвід застосування»), включають окремі випадки інфекцій, спричинених різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різні види Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, різних видів Alternaria, різних видів Bipolaris, різних видів Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу в діапазоні від 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Перед тим, як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричинюють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)].

Межі чутливості EUCAST:

Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, — ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому, рандомізованому, багатоцентровому дослідженні з участю 277 пацієнтів із порушенням імунітету, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих ознак, симптомів та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання смерті, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність.

Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із чинниками ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та, особливо, церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100% летальністю).

У цих дослідженнях препарат вивчався при лікуванні церебрального аспергільозу, аспергільозу придаткових пазух носа, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у відкритому порівняльному дослідженні. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб.

За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат лікування для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії, або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% та 71% відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці нижче.

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 — повна відповідь, у 9 — часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх — повна відповідь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 — повна відповідь, у 1 — часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Продемонстровано ефективність вориконазолу проти наступних рідкісних патогенних грибків:

• види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів — повна відповідь, у 10 — часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох — часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;
• види Fusarium: у 7 (3 повних, 4 часткових відповіді) з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною. У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 — інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування. У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Тривалість терапії. У клінічних дослідженнях 561 пацієнт застосовував вориконазол довше ніж 12 тижнів, а 136 пацієнтів — довше 6 місяців.

Діти. Вориконазол застосовували 61 пацієнтів віком від 9 місяців до 15 років із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями. Ця група пацієнтів включала 34 пацієнта віком від 2 до 12 років та 20 пацієнтів віком від 12 до 15 років. У більшості пацієнтів (57 із 61 пацієнтів) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. Терапевтичні дослідження включали 5 пацієнтів віком від 12 до 15 років, а решта пацієнтів застосовували вориконазол у рамках благодійно-дослідницьких програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранульоматоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибковим захворюванням був аспергільоз (43/61; 70%).

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT було проведене плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження здорові добровольці застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скоректоване відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з вихідним рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування кетоконазолу в дозі 800 мг. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у пацієнтів. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, акумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічними відповідним фармакокінетичним показникам у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його насиченому метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є більш високим, ніж пропорційне. Підраховано, що збільшення дози препарату при його пероральному застосуванні дози від 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому у 2,5 раза. При пероральному застосуванні препарату у режимах навантажувальних доз його плазмові концентрації, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості осіб відбувається його акумуляція з досягненням рівноважних плазмових концентрацій вориконазолу на 6 добу.

Абсорбція.

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1–2 години після застосування препарату. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміни pH шлункового соку не впливають на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%.

Вориконазол був виявлений у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами цитохрому P450 — CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Вориконазол характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетики.

У дослідженнях іn vivo було продемонстровано, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтам азіатського походження буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної раси кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% від усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування 200 мг препарату. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки акумуляції або елімінації вориконазолу.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. У 10 клінічних дослідженнях медіани середньої та максимальної плазмових концентрацій у окремих осіб становили 2425 нг/мл (з інтерквартильним діапазоном від 1193 до 4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (з інтерквартильним діапазоном від 2027 до 6302 нг/мл) відповідно. Зв’язок між середньою, максимальною та мінімальною плазмовою концентрацією вориконазолу та його ефективністю не встановлено.

Фармакокінетичний та фармакодинамічний аналіз даних клінічних досліджень дозволив ідентифікувати зв’язок між рівнем плазмових концентрацій вориконазолу та відхиленням від норми з боку показників функції печінки і розладами зору.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових молодих жінок були на 83% та на 113% відповідно вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпечності та плазмові концентрації препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідність у корекції дози препарату залежно від статі відсутня.

Пацієнти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61% та на 86% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпечності вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня.

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 2 до 12 років та 26 дітей із порушенням функції імунної системи віком від 12 до 17 років. Застосування багаторазових доз 3, 4, 4, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося у 3 фармакокінетичних дослідженнях за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися у 1 фармакокінетичному дослідженні за участі підлітків. У дітей спостерігалася більш виражена міжіндивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була співставна AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була співставна AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була співставна AUCτ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки по відношенню до маси тіла.

При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Порушення функції нирок. У дослідженні застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок. Рекомендації щодо дозування та моніторингу наведені у розділі «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлд-П’ю) рівень AUC був на 233% вище порівняно з особами з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові. У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у осіб із помірним цирозом печінки, які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у осіб із нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) відсутні.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:.

Таблетки по 50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, стандартної круглої форми, опуклі, з тисненням «Pfizer» з одного боку та «VOR 50» — з іншого.

Таблетки по 200 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «Pfizer» з одного боку та «VOR 200» — з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище + 25 °С.

Упаковка.

Таблетки по 50 мг: по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Таблетки по 200 мг: по 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження.

Генріх-Мак-Штрассе 35, Іллертіссен, 89257, Німеччина/

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.